Structural basis of GABARAP-mediated GABA(A) receptor trafficking and functions on GABAergic synaptic transmission.
Structural basis of GABARAP-mediated GABA(A) receptor trafficking and functions on GABAergic synaptic transmission.
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GABARAP 介导的 GABAA 受体运输的结构基础及其对 GABA 能突触传递的功能
DOI：
10.1038/s41467-020-20624-z
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发表时间：
2021-01-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wang C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ye J;Zou G;Zhu R;Kong C;Miao C;Zhang M;Li J;Xiong W;Wang C
GABAA受体（GABAARs）是中枢神经系统中主要的快抑制性离子通道。GABAAR向细胞膜的运输和定位功能障碍在临床上与人类的严重精神障碍相关。已知GABARAP蛋白支持GABAAR在突触中的稳定性，但潜在的分子机制仍有待阐明。在这里，我们发现GABARAP/GABARAPL 1直接结合到GABAAR γ2亚基中以前未被识别的区域。我们证明，GABARAP的功能，以稳定GABAARs通过促进其运输途径，而不是阻断受体内吞。GABARAPL 1-γ2-GABAAR晶体结构揭示了复合物形成的机制。我们提供的证据表明，γ2-GABAAR的磷酸化差异调节受体与GABARAP和网格蛋白衔接蛋白AP 2的结合。最后，我们证明，GABA能突触电流减少后，特定的GABARAP-GABAAR复合物的形成的封锁。总的来说，我们的研究结果表明，GABARAP/GABARAPL 1，而不是Atg 8家族蛋白的其他成员，通过调节受体的运输，特异性地调节GABAAR的突触定位。已知GABARAP蛋白支持突触中GABAA受体（GABAAR）的稳定性，但其潜在的分子机制仍有待阐明。作者利用生物化学、X射线晶体学和电泳学，证明GABARAP直接结合GABAAR γ2亚基中以前未被识别的区域。
GABAA receptors (GABAARs) are the primary fast inhibitory ion channels in the central nervous system. Dysfunction of trafficking and localization of GABAARs to cell membranes is clinically associated with severe psychiatric disorders in humans. The GABARAP protein is known to support the stability of GABAARs in synapses, but the underlying molecular mechanisms remain to be elucidated. Here, we show that GABARAP/GABARAPL1 directly binds to a previously unappreciated region in the γ2 subunit of GABAAR. We demonstrate that GABARAP functions to stabilize GABAARs via promoting its trafficking pathway instead of blocking receptor endocytosis. The GABARAPL1–γ2-GABAAR crystal structure reveals the mechanisms underlying the complex formation. We provide evidence showing that phosphorylation of γ2-GABAAR differentially modulate the receptor’s binding to GABARAP and the clathrin adaptor protein AP2. Finally, we demonstrate that GABAergic synaptic currents are reduced upon specific blockage of the GABARAP–GABAAR complex formation. Collectively, our results reveal that GABARAP/GABARAPL1, but not other members of the Atg8 family proteins, specifically regulates synaptic localization of GABAARs via modulating the trafficking of the receptor. The GABARAP protein is known to support the stability of GABAA receptors (GABAARs) in synapses, but the underlying molecular mechanisms remained to be elucidated. Here authors use biochemistry, X-ray crystallography and electrophsyiology and show that GABARAP directly binds to a previously unappreciated region in the γ2 subunit of GABAAR.
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影响因子：
3.5
作者：
Jurd, Rachel;Tretter, Verena;Walker, Joshua;Brandon, Nicholas J.;Moss, Stephen J.
通讯作者：
Moss, Stephen J.
DOI：
10.1073/pnas.0506653102
发表时间：
2005-10-11
影响因子：
11.1
作者：
Kittler, JT;Chen, GJ;Moss, SJ
通讯作者：
Moss, SJ
影响因子：
3.6
作者：
Chen, ZW;Chang, CSS;Olsen, RW
通讯作者：
Olsen, RW
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
11.8
作者：
Fu, Meng-meng;Nirschl, Jeffrey J.;Holzbaur, Erika L. F.
通讯作者：
Holzbaur, Erika L. F.