A small molecule inhibitor selective for a variant ATP-binding site of the chaperonin GroEL.
A small molecule inhibitor selective for a variant ATP-binding site of the chaperonin GroEL.
复制标题
DOI：
10.1016/j.bmcl.2008.12.015
复制
发表时间：
2009-02-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Horwich AL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chapman E;Farr GW;Furtak K;Horwich AL
伴侣蛋白 GroEL 是一种百万道尔顿大小的分子机器，在细菌细胞中发挥着重要作用，通过需要 ATP 结合和水解的作用协助蛋白质折叠至天然状态。药物化学和遗传学的结合已被用来生成正交对，这是一种选择性抑制 GroEL ATP 结合口袋变体的 ATP 酶活性的小分子。激酶导向抑制剂的初步筛选鉴定出一种活性吡唑并嘧啶支架，该支架经过迭代修饰并针对一组 GroEL 核苷酸口袋变体进行筛选，以鉴定环戊基甲酰胺衍生物 EC3016，该衍生物特异性抑制 ATP 酶活性和 GroEL 突变体 I493C 的蛋白质折叠，涉及位于 ATP 碱基附近的侧链。该正交对将能够在体外研究 ATP 在触发 GroEL 介导的蛋白质折叠激活中的作用，并可能能够进一步研究 GroEL 的体内作用。 Shokat 和他的同事发明的这种方法最初用于研究激酶，因此也可用于研究大型大分子机器。
The chaperonin GroEL is a megadalton-sized molecular machine that plays an essential role in the bacterial cell assisting protein folding to the native state through actions requiring ATP binding and hydrolysis. A combination of medicinal chemistry and genetics has been employed to generate an orthogonal pair, a small molecule that selectively inhibits ATPase activity of a GroEL ATP-binding pocket variant. An initial screen of kinase-directed inhibitors identified an active pyrazolo-pyrimidine scaffold that was iteratively modified and screened against a collective of GroEL nucleotide pocket variants to identify a cyclopentyl carboxamide derivative, EC3016, that specifically inhibits ATPase activity and protein folding by the GroEL mutant, I493C, involving a side chain positioned near the base of ATP. This orthogonal pair will enable in vitro studies of the action of ATP in triggering activation of GroEL-mediated protein folding and might enable further studies of GroEL action in vivo. The approach originated for studying kinases by Shokat and his colleagues may thus also be used to study large macromolecular machines.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1039/p19960001545
发表时间：
1996-07-07
期刊：
JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY-PERKIN TRANSACTIONS 1
影响因子：
--
作者：
Hanefeld, U;Rees, CW;Williams, DJ
通讯作者：
Williams, DJ
影响因子：
64.8
作者：
Bishop, AC;Ubersax, JA;Shokat, KM
通讯作者：
Shokat, KM
影响因子：
6.8
作者：
Horovitz, A;Willison, KR
通讯作者：
Willison, KR
影响因子：
64.8
作者：
Rye, HS;Burston, SG;Horwich, AL
通讯作者：
Horwich, AL
影响因子：
56.9
作者：
SPENCER, DM;WANDLESS, TJ;CRABTREE, GR
通讯作者：
CRABTREE, GR