Discovery of an orally active VHL-recruiting PROTAC that achieves robust HMGCR degradation and potent hypolipidemic activity in vivo.
Discovery of an orally active VHL-recruiting PROTAC that achieves robust HMGCR degradation and potent hypolipidemic activity in vivo.
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发现口服活性 VHL 募集 PROTAC，可在体内实现强劲的 HMGCR 降解和有效的降血脂活性
DOI：
10.1016/j.apsb.2020.11.001
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xiang H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Luo G;Li Z;Lin X;Li X;Chen Y;Xi K;Xiao M;Wei H;Zhu L;Xiang H
HMG-CoA还原酶（HMGCR）蛋白通常在他汀类药物（HMGCR抑制剂）治疗后上调，这不可避免地降低了其疗效，引发了与不良反应相关的更高剂量的需求。蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）技术最近成为诱导蛋白质降解的强有力的方法。尽管如此，由于其双功能性质，开发口服生物可利用的PROTAC仍然是一个巨大的挑战。在本文中，我们鉴定了包含与洛伐他汀酸缀合的VHL配体的强效HMGCR靶向PROTAC（21 c），其有效降解Insig沉默的HepG 2细胞中的HMGCR（DC 50 = 120 nmol/L）并形成稳定的三元复合物，如通过整体建模方案所预测的。最重要的是，口服给予相应的内酯21 b显示了有利的血浆暴露，涉及母体21 b和转化的酸21 c。21 b的进一步体内研究表明，在患有饮食诱导的高胆固醇血症的小鼠中，HMGCR降解稳健，胆固醇降低有效，这突出了治疗高脂血症和相关疾病的有希望的策略。蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）技术最近成为诱导蛋白质降解的强有力的方法。开发了一种有效的和口服活性的VHL募集PROTAC，在饮食诱导的小鼠中显示出稳健的HMGCR降解和有效的降血脂活性。
HMG-CoA reductase (HMGCR) protein is usually upregulated after statin (HMGCR inhibitor) treatment, which inevitably diminishes its therapeutic efficacy, provoking the need for higher doses associated with adverse effects. The proteolysis targeting chimera (PROTAC) technology has recently emerged as a powerful approach for inducing protein degradation. Nonetheless, due to their bifunctional nature, developing orally bioavailable PROTACs remains a great challenge. Herein, we identified a powerful HMGCR-targeted PROTAC (21c) comprising a VHL ligand conjugated to lovastatin acid that potently degrades HMGCR in Insig-silenced HepG2 cells (DC50 = 120 nmol/L) and forms a stable ternary complex, as predicated by a holistic modeling protocol. Most importantly, oral administration of the corresponding lactone 21b reveled favorable plasma exposures referring to both the parent 21b and the conversed acid 21c. Further in vivo studies of 21b demonstrated robust HMGCR degradation and potent cholesterol reduction in mice with diet-induced hypercholesterolemia, highlighting a promising strategy for treating hyperlipidemia and associated diseases. The proteolysis targeting chimera (PROTAC) technology has recently emerged as a powerful approach for inducing protein degradation. A potent and orally active VHL-recruiting PROTAC was developed, displaying robust HMGCR degradation and potent hypolipidemic activity in diet-induced mice.
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