Halofuginone and other febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetase.
Halofuginone and other febrifugine derivatives inhibit prolyl-tRNA synthetase.
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DOI：
10.1038/nchembio.790
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发表时间：
2012-02-12
影响因子：
14.8
通讯作者：
Whitman, Malcolm
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Keller, Tracy L.;Zocco, Davide;Sundrud, Mark S.;Hendrick, Margaret;Edenius, Maja;Yum, Jinah;Kim, Yeon-Jin;Lee, Hak-Kyo;Cortese, Joseph F.;Wirth, Dyann F.;Dignam, John David;Rao, Anjana;Yeo, Chang-Yeol;Mazitschek, Ralph;Whitman, Malcolm
常山碱是中药五十味基本药之一，其药理作用已被广泛研究，但其作用靶点尚不清楚。常山碱衍生物已用于治疗疟疾、癌症、纤维化和炎性疾病。我们最近证明，常山酮（HF），一个广泛研究的febrifugine衍生物，抑制发展的Th 17驱动的自身免疫性多发性硬化症小鼠模型通过激活氨基酸反应途径（AAR）。在这里，我们表明，HF结合谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶（EPRS）抑制脯氨酰-tRNA合成酶的活性，这种抑制作用被逆转的外源性脯氨酸或EPRS。我们进一步表明，抑制EPRS的基础广泛的生物活性，这个家庭的天然产物。这项工作既解释了一个有前途的治疗家族的分子机制，又强调了AAR通路作为促进炎症消退的重要药物靶点。
Febrifugine, one of the fifty fundamental herbs of traditional Chinese medicine, has been characterized for its therapeutic activity whilst its molecular target has remained unknown. Febrifugine derivatives have been used to treat malaria, cancer, fibrosis, and inflammatory disease. We recently demonstrated that halofuginone (HF), a widely studied derivative of febrifugine, inhibits the development of Th17-driven autoimmunity in a mouse model of multiple sclerosis by activating the amino acid response pathway (AAR). Here we show that HF binds glutamyl-prolyl-tRNA synthetase (EPRS) inhibiting prolyl-tRNA synthetase activity; this inhibition is reversed by the addition of exogenous proline or EPRS. We further show that inhibition of EPRS underlies the broad bioactivities of this family of natural products. This work both explains the molecular mechanism of a promising family of therapeutics, and highlights the AAR pathway as an important drug target for promoting inflammatory resolution.
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DOI：
10.1038/nri2888
发表时间：
2011-02
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Howitz, Konrad T.;Sinclair, David A.
通讯作者：
Sinclair, David A.
影响因子：
16
作者：
Harding, HP;Novoa, I;Ron, D
通讯作者：
Ron, D
影响因子：
3.5
作者：
McGaha, T;Kodera, T;Bona, C
通讯作者：
Bona, C
影响因子：
5
作者：
Huang L;Baban B;Johnson BA 3rd;Mellor AL
通讯作者：
Mellor AL