Stereospecific formation of a ternary complex of (S)-α,β-fluoromethylene-dATP with DNA pol β.
Stereospecific formation of a ternary complex of (S)-α,β-fluoromethylene-dATP with DNA pol β.
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DOI：
10.1002/cbic.201100738
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发表时间：
2012-03-05
期刊：
影响因子：
3.2
通讯作者：
Wilson, Samuel H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chamberlain, Brian T.;Batra, Vinod K.;Beard, William A.;Kadina, Anastasia P.;Shock, David D.;Kashemirov, Boris A.;McKenna, Charles E.;Goodman, Myron F.;Wilson, Samuel H.
DNA聚合酶（pol）β是DNA聚合酶X家族的成员，在清除基因组简单碱基损伤的碱基切除修复中起重要作用。[1]它一直是广泛研究的主题，研究其在修复[2]和癌症中的关键作用。[3]In为了鉴定调节核苷酸结合的pol β活性位点的特征，我们对三磷酸部分进行了修饰，并研究了对酶结合、特异性和化学性质的影响。[4]用碳原子取代Pα-OP β桥氧会阻止催化作用，[4 b]而Pβ-OP γ桥氧的修饰会改变离去基团的性质。[4a]这些取代基的引入还可以实现与天然核苷三磷酸不存在的全新的键合（或排斥）活性位点相互作用，因此可以为寻求利用pol β作为药物靶标的机制洞察力以及抑制剂设计提供信息。[4a]
DNA polymerase (pol) β is a member of the X-family of DNA polymerases and plays an important role in base excision repair that cleanses the genome of simple base lesions.[1] It has been the subject of extensive studies examining its key roles in repair [2] and cancer.[3]In an effort to identify features of the pol β active site that modulate nucleotide binding, we have made modifications in the triphosphate moiety and studied the effect on enzyme binding, specificity, and chemistry.[4] Replacement of the Pα-OP β bridging oxygen with a carbon atom prevents catalysis,[4b] whereas modification of the Pβ-OP γ bridging oxygen alters leaving group properties.[4a] The introduction of these substituents may also enable entirely new bonding (or repulsive) active site interactions, not present with the natural nucleoside triphosphate, and thus could inform mechanistic insight as well as inhibitor design seeking to exploit pol β as a drug target.[4a]
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