Functional mutations in mouse norepinephrine transporter reduce sensitivity to cocaine inhibition.
Functional mutations in mouse norepinephrine transporter reduce sensitivity to cocaine inhibition.
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DOI：
10.1016/j.neuropharm.2008.09.008
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发表时间：
2009-02
影响因子：
4.7
通讯作者：
Gu HH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wei H;Hill ER;Gu HH
多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的转运体是可卡因、苯丙胺和治疗抗抑郁药物的分子靶点。与这些药物结合所涉及的残基尚不清楚。我们已经在小鼠去甲肾上腺素转运蛋白中进行了几轮随机和定点突变，并筛选了对可卡因抑制底物摄取改变敏感性的突变株。我们已经确定了一个三重突变，它保留了接近野生型的转运功能，但对可卡因的敏感性降低了37倍，对地塞帕明的敏感性降低了24倍。相比之下，突变体对苯丙胺、甲基苯丙胺和哌醋甲酯的敏感性只有很小的变化。我们的数据显示，关键残留物有助于这些重要药物的有效吸收抑制。此外，这个耐药的三重突变体可以用来产生一个独特的敲入小鼠系，以研究去甲肾上腺素转运体在可卡因成瘾效应和地昔帕明治疗效果中的作用。
The transporters of dopamine, norepinephrine and serotonin are molecular targets of cocaine, amphetamine, and therapeutic antidepressants. The residues involved in binding these drugs are unknown. We have performed several rounds of random and site-directed mutagenesis in the mouse norepinephrine transporter and screened for mutants with altered sensitivity to cocaine inhibition of substrate uptake. We have identified a triple mutation that retains close to wild-type transport function but displays a 37-fold decrease in cocaine sensitivity and 24-fold decrease in desipramine sensitivity. In contrast, the mutant’s sensitivities to amphetamine, methamphetamine, and methylphenidate are only slightly changed. Our data reveal critical residues contributing to the potent uptake inhibitions by these important drugs. Furthermore, this drug-resistant triple mutant can be used to generate a unique knock-in mouse line to study the role of norepinephrine transporter in the addictive effects of cocaine and the therapeutic effects of desipramine.
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DOI：
10.1186/1471-2210-6-6
发表时间：
2006-03-03
期刊：
BMC pharmacology
影响因子：
--
作者：
Han DD;Gu HH
通讯作者：
Gu HH
DOI：
10.1016/j.bbrc.2006.03.096
发表时间：
2006-05-19
影响因子：
3.1
作者：
Gu, HH;Wu, XH;Han, DD
通讯作者：
Han, DD
影响因子：
64.8
作者：
Yamashita, A;Singh, SK;Gouaux, E
通讯作者：
Gouaux, E
影响因子：
15.9
作者：
KUHAR, MJ;RITZ, MC;BOJA, JW
通讯作者：
BOJA, JW
影响因子：
4.8
作者：
Gu, HH;Ahn, J;Rudnick, G
通讯作者：
Rudnick, G