The stress-response sensor chop regulates the function and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in tumors.
The stress-response sensor chop regulates the function and accumulation of myeloid-derived suppressor cells in tumors.
复制标题
应激反应传感器chop调节肿瘤中骨髓源性抑制细胞的功能和积累。
DOI：
10.1016/j.immuni.2014.08.015
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发表时间：
2014-09-18
期刊：
影响因子：
32.4
通讯作者：
Rodriguez, Paulo C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Thevenot, Paul T.;Sierra, Rosa A.;Raber, Patrick L.;Al-Khami, Amir A.;Trillo-Tinoco, Jimena;Zarreii, Parisa;Ochoa, Augusto C.;Cui, Yan;Del Valle, Luis;Rodriguez, Paulo C.
恶性细胞对肿瘤中存在的敌对环境的适应是其生存和生长的重要决定因素。然而，肿瘤相关应激与抗肿瘤免疫之间的相互作用仍然知之甚少。在这里，我们展示了细胞应激传感器 C/EBP 同源蛋白 (Chop) 在肿瘤浸润性骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 的积累和免疫抑制活性中的关键作用。缺乏 Chop 的 MDSC 会降低免疫调节功能，并显示出启动 T 细胞功能和诱导抗肿瘤反应的能力。 MDSC 中的 Chop 表达由肿瘤相关的活性氧和氮诱导，并受激活转录因子 4 调节。 Chop 缺陷的 MDSC 通过 CCAAT/增强子结合蛋白-β 的信号传导减少，导致白细胞介素 6 (IL-6) 的产生减少和磷酸化 STAT3 的低表达。 IL-6 过表达恢复了 Chop 缺陷型 MDSC 的免疫抑制活性。这些发现表明 Chop 在肿瘤诱导的耐受性中的作用以及在 MDSC 中靶向 Chop 进行癌症免疫治疗的治疗潜力。
Adaptation of malignant cells to the hostile milieu present in tumors is an important determinant for their survival and growth. However, the interaction between tumor-linked stress and anti-tumor immunity remains poorly characterized. Here, we show the critical role of the cellular stress sensor C/EBP-homologous protein (Chop) in the accumulation and immune inhibitory activity of tumor-infiltrating myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). MDSCs lacking Chop had decreased immune regulatory functions and showed the ability to prime T cell function and induce anti-tumor responses. Chop expression in MDSCs was induced by tumor-linked reactive oxygen and nitrogen species and regulated by the activating-transcription factor-4. Chop-deficient MDSCs displayed reduced signaling through CCAAT/enhancer-binding protein-β, leading to a decreased production of interleukin-6 (IL-6) and low expression phospho-STAT3. IL-6 over-expression restored immune suppressive activity of Chop-deficient MDSCs. These findings suggest the role of Chop in tumor-induced tolerance and the therapeutic potential of targeting Chop in MDSCs for cancer immunotherapy.
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