HOXA9 Reprograms the Enhancer Landscape to Promote Leukemogenesis.
HOXA9 Reprograms the Enhancer Landscape to Promote Leukemogenesis.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2018.08.018
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发表时间：
2018-10-08
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Hess JL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun Y;Zhou B;Mao F;Xu J;Miao H;Zou Z;Phuc Khoa LT;Jang Y;Cai S;Witkin M;Koche R;Ge K;Dressler GR;Levine RL;Armstrong SA;Dou Y;Hess JL
HOXA9的异常表达是多种癌基因驱动的急性白血病的一个显著特征。本研究表明，HOXA9在髓细胞和B祖细胞中的过表达导致显著的增强子重组，并显著出现白血病特异性的新生增强子。增强子景观的改变导致异位胚胎基因程序的激活。我们发现HOXA9在新生增强子中作为先锋因子发挥作用，并招募CEBPα和MLL3/MLL4复合物。在体内，MLL3/MLL4基因缺失阻断组蛋白H3K4在新生增强子上的甲基化，抑制HOXA9/ meis1介导的白血病发生。这些结果表明，靶向HOXA9依赖性增强子重组可能是治疗HOXA9过表达急性白血病的有效策略。
Aberrant expression of HOXA9 is a prominent feature of acute leukemia driven by diverse oncogenes. Here we show that HOXA9 overexpression in myeloid and B progenitor cells leads to significant enhancer reorganizations with prominent emergence of leukemia-specific de novo enhancers. Alterations in the enhancer landscape lead to activation of an ectopic embryonic gene program. We show that HOXA9 functions as a pioneer factor at de novo enhancers and recruits CEBPα and the MLL3/MLL4 complex. Genetic deletion of MLL3/MLL4 blocks histone H3K4 methylation at de novo enhancers and inhibits HOXA9/MEIS1-mediated leukemogenesis in vivo. These results show that therapeutic targeting of HOXA9-dependent enhancer reorganization can be an effective therapeutic strategy in acute leukemia with HOXA9 overexpression.
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