Virtual target screening: validation using kinase inhibitors.
Virtual target screening: validation using kinase inhibitors.
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DOI：
10.1021/ci300073m
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发表时间：
2012-08-27
影响因子：
5.6
通讯作者：
Brooks WH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Santiago DN;Pevzner Y;Durand AA;Tran M;Scheerer RR;Daniel K;Sung SS;Woodcock HL;Guida WC;Brooks WH
涉及虚拟筛选的计算方法可以潜在地用于发现单个感兴趣分子（MOI）的新生物分子靶标。然而，现有的评分功能可能无法准确区分MOI结合的蛋白质与蛋白质结构数据库中更大的大分子集。MOI很可能对许多蛋白质靶标具有不同程度的预测结合亲和力。然而，正确地将对接分数解释为与任何单个蛋白质对接的MOI的命中可能是有问题的。在我们的方法中，我们称之为“虚拟靶筛选（VTS）”，一组类似药物的小分子与蛋白质库中的每个结构对接，以产生基准统计数据。该校准为每个蛋白质提供了参考，以便可以识别MOI的命中。然后，VTS可以用作以下工具：药物重新定位（重新定位），特异性和毒性测试，鉴定潜在代谢物，探测变构位点的蛋白质结构，以及测试重点文库（具有相似化学型的moi集合）的选择性。为了验证我们的VTS方法，将20个激酶抑制剂与校准的蛋白质结构集合对接。在这里，我们报告了我们的结果，其中VTS预测蛋白激酶优先于我们数据库中的其他蛋白质。同时，开发了VTS的图形界面。
Computational methods involving virtual screening could potentially be employed to discover new biomolecular targets for an individual molecule of interest (MOI). However, existing scoring functions may not accurately differentiate proteins to which the MOI binds from a larger set of macromolecules in a protein structural database. An MOI will most likely have varying degrees of predicted binding affinities to many protein targets. However, correctly interpreting a docking score as a hit for the MOI docked to any individual protein can be problematic. In our method, which we term “Virtual Target Screening (VTS)”, a set of small drug-like molecules are docked against each structure in the protein library to produce benchmark statistics. This calibration provides a reference for each protein so that hits can be identified for an MOI. VTS can then be used as tool for: drug repositioning (repurposing), specificity and toxicity testing, identifying potential metabolites, probing protein structures for allosteric sites, and testing focused libraries (collection of MOIs with similar chemotypes) for selectivity. To validate our VTS method, twenty kinase inhibitors were docked to a collection of calibrated protein structures. Here we report our results where VTS predicted protein kinases as hits in preference to other proteins in our database. Concurrently, a graphical interface for VTS was developed.
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