Studies on the Reactions of Biapenem with VIM Metallo β-Lactamases and the Serine β-Lactamase KPC-2.
Studies on the Reactions of Biapenem with VIM Metallo β-Lactamases and the Serine β-Lactamase KPC-2.
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DOI：
10.3390/antibiotics11030396
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发表时间：
2022-03-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schofield CJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lucic A;Malla TR;Calvopiña K;Tooke CL;Brem J;McDonough MA;Spencer J;Schofield CJ
碳青霉烯类是重要的抗菌剂，是某些β-内酰胺酶的底物和抑制剂。我们报道了罕见的碳青霉烯双青霉烯与B1类金属β-内酰胺酶VIM-1和VIM-2以及A类丝氨酸β-内酰胺酶KPC-2的反应。对biapenem处理过的VIM-2晶体的x射线衍射研究表明，β-内酰胺环打开，在活性位点形成(2S)-亚胺和烯胺络合的混合物。对双阿培南与VIM-1、VIM-2和KPC-2反应的NMR研究揭示了水解的烯胺和(2R)-和(2S)-亚胺产物的形成。综合结果支持了SBL/ mbl介导的碳青霉烯类水解产生互变异构的烯胺和(2R)-和(2S)-亚胺产物的混合物，在相对较长的时间尺度上，热力学上有利的(2S)-亚胺是主要的观察物种。结果表明，通过优化新形成的烯胺到(2R)-亚胺和可能更稳定的(2S)-亚胺的互变异构，延长β-内酰胺酶碳青霉烯复合物的寿命，是开发改进的碳青霉烯类的兴趣。
Carbapenems are important antibacterials and are both substrates and inhibitors of some β-lactamases. We report studies on the reaction of the unusual carbapenem biapenem, with the subclass B1 metallo-β-lactamases VIM-1 and VIM-2 and the class A serine-β-lactamase KPC-2. X-ray diffraction studies with VIM-2 crystals treated with biapenem reveal the opening of the β-lactam ring to form a mixture of the (2S)-imine and enamine complexed at the active site. NMR studies on the reactions of biapenem with VIM-1, VIM-2, and KPC-2 reveal the formation of hydrolysed enamine and (2R)- and (2S)-imine products. The combined results support the proposal that SBL/MBL-mediated carbapenem hydrolysis results in a mixture of tautomerizing enamine and (2R)- and (2S)-imine products, with the thermodynamically favoured (2S)-imine being the major observed species over a relatively long-time scale. The results suggest that prolonging the lifetimes of β-lactamase carbapenem complexes by optimising tautomerisation of the nascently formed enamine to the (2R)-imine and likely more stable (2S)-imine tautomer is of interest in developing improved carbapenems.
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影响因子：
4.6
作者：
Galdadas I;Lovera S;Pérez-Hernández G;Barnes MD;Healy J;Afsharikho H;Woodford N;Bonomo RA;Gervasio FL;Haider S
通讯作者：
Haider S
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.3
作者：
Bonfiglio, G;Maccarone, G;Nicoletti, G
通讯作者：
Nicoletti, G
影响因子：
3.6
作者：
Kumagai, T;Tamai, S;Nagao, Y
通讯作者：
Nagao, Y
影响因子：
4.9
作者：
Makena A;Düzgün AÖ;Brem J;McDonough MA;Rydzik AM;Abboud MI;Saral A;Çiçek AÇ;Sandalli C;Schofield CJ
通讯作者：
Schofield CJ