Does microsecond sugar ring flexing encode 3D-shape and bioactivity in the heparanome?
Does microsecond sugar ring flexing encode 3D-shape and bioactivity in the heparanome?
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微秒糖环弯曲是否编码肝素组中的 3D 形状和生物活性？
DOI：
10.1021/bm400067g
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发表时间：
2013
影响因子：
6.2
通讯作者：
Sattelle BM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sattelle BM
编码在碳水化合物序列中的生物信息使蛋白质和核酸的信息相形见绌。解密肝素和硫酸乙酰肝素（乙酰肝素组）的结构-功能关系进一步复杂的极端序列多样性，实验困难，严格建模的计算成本。在这里，我们进行无偏微秒动力学模拟11乙酰肝素寡糖（共55微秒），以研究序列对三维结构的影响，并支持粗粒度模型，该模型与长时间尺度实验验证的原子运动在水中。2-O-磺基-α-L-艾杜糖醛酸中的吡喃糖环弯曲（起皱）是肝素介导的抗凝作用的基础，通过聚合（链位置和相邻残基）进行调节，这得到了先前实验的支持。此外，在粗粒度的模拟，包括起皱是必不可少的预测宏观流体动力学性质的硫酸乙酰肝素链含有数百个monoclycerides。我们的结构研究结果和模型使合理的分子设计，我们提出，在肝素，起皱，聚合物的三维形状，和生物活性是密不可分的。
The biological information encoded in carbohydrate sequences dwarfs that of proteins and nucleic acids. Deciphering structure–function relationships in heparin and heparan sulfate (the heparanome) is further compounded by extreme sequence diversity, experimental difficulties, and the computational cost of rigorous modeling. Here we perform unbiased microsecond dynamics simulations of 11 heparanome oligosaccharides (55 microseconds total) to investigate the effect of sequence on 3D-structure and to underpin a coarse-grained model that is consistent with long-time scale experimentally validated atomic motions in water. Pyranose ring flexing (puckering) in 2-O-sulfo-α-l-iduronic acid, which underlies heparin-mediated anticoagulation, was modulated by polymerization (chain position and adjacent residues), which is supported by previous experiments. Furthermore, in coarse-grained simulations, inclusion of puckering was essential to predict macroscopic hydrodynamic properties of heparan sulfate chains containing hundreds of monosaccharaides. Our structural findings and model enable rational molecular design, and we propose that, in the heparanome, puckering, polymer 3D-shape, and bioactivity are inextricably linked.
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