CRL4(VprBP) E3 ligase promotes monoubiquitylation and chromatin binding of TET dioxygenases.
CRL4(VprBP) E3 ligase promotes monoubiquitylation and chromatin binding of TET dioxygenases.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2014.12.002
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发表时间：
2015-01-22
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Xiong, Yue
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakagawa, Tadashi;Lv, Lei;Nakagawa, Makiko;Yu, Yanbao;Yu, Chao;D'Alessio, Ana C.;Nakayama, Keiko;Fan, Heng-Yu;Chen, Xian;Xiong, Yue
胞嘧啶 (5mC) C-5 位点的 DNA 甲基化调节基因表达，并在各种生物过程中发挥关键作用。 TET 双加氧酶反复氧化 5mC，导致最终的去甲基化中间体。 TET 酶失活会导致多阶段发育缺陷、细胞重编程受损和造血系统恶性肿瘤。然而，人们对 TET 活性如何受到调控知之甚少。在这里，我们显示所有三种 TET 蛋白均与 VprBP 结合，并在高度保守的赖氨酸残基上被 VprBP-DDB1-CUL4-ROC1 E3 泛素连接酶 (CRL4VprBP) 单泛素化。卵母细胞中 VprBP 的缺失消除了受精卵中父本 DNA 的羟甲基化。 VprBP 介导的单泛素化促进 TET 与染色质的结合。源自白血病的多个复发性 TET2 失活突变靶向单泛素化位点 (K1299) 或 VprBP 结合所必需的残基。总的来说，我们的数据表明 CRL4VprBP 在发育和肿瘤抑制过程中是 TET 双加氧酶的关键调节因子。
DNA methylation at the C-5 position of cytosine (5mC) regulates gene expression and plays pivotal roles in various biological processes. The TET dioxygenases iterative oxidation of 5mC, leading to eventual demethylation intermediate. Inactivation of TET enzymes causes multi-stage developmental defects, impaired cell reprogramming and hematopoietic malignancies. However, little is known about how TET activity is regulated. Here we show that all three TET proteins bind to VprBP and are monoubiquitylated by the VprBP-DDB1-CUL4-ROC1 E3 ubiquitin ligase (CRL4VprBP) on a highly conserved lysine residue. Deletion of VprBP in oocytes abrogated paternal DNA hydroxymethylation in zygotes. VprBP-mediated monoubiquitylation promotes TET binding to chromatin. Multiple recurrent TET2-inactivating mutations derived from leukemia target either the monoubiquitylation site (K1299) or residues essential for VprBP binding. Cumulatively, our data demonstrate that CRL4VprBP is a critical regulator of TET dioxygenases during development and in tumor suppression.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
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VPRBP（DCAF1）：杂交的底物识别亚基，该亚基均包含在环室CRL4和Hect-family eDD/UBR5 E3 E3泛素连接酶中。
影响因子：
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作者：
Nakagawa T;Mondal K;Swanson PC
通讯作者：
Swanson PC
影响因子：
16
作者：
Piccolo, Francesco M.;Bagci, Hakan;Brown, Karen E.;Landeira, David;Soza-Ried, Jorge;Feytout, Amelie;Mooijman, Dylan;Hajkova, Petra;Leitch, Harry G.;Tada, Takashi;Kriaucionis, Skirmantas;Dawlaty, Meelad M.;Jaenisch, Rudolf;Merkenschlager, Matthias;Fisher, Amanda G.
通讯作者：
Fisher, Amanda G.
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5.3
作者：
McCall, Chad M.;de Marval, Paula L. Miliani;Xiong, Yue
通讯作者：
Xiong, Yue
X连锁的智力低下基因CUL4B靶向H3K4甲基转移酶成分WDR5的泛素化，并调节神经元基因表达。
影响因子：
16
作者：
Nakagawa, Tadashi;Xiong, Yue
通讯作者：
Xiong, Yue