X-linked mental retardation gene CUL4B targets ubiquitylation of H3K4 methyltransferase component WDR5 and regulates neuronal gene expression.
X-linked mental retardation gene CUL4B targets ubiquitylation of H3K4 methyltransferase component WDR5 and regulates neuronal gene expression.
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X连锁的智力低下基因CUL4B靶向H3K4甲基转移酶成分WDR5的泛素化，并调节神经元基因表达。
DOI：
10.1016/j.molcel.2011.05.033
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发表时间：
2011-08-05
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Xiong, Yue
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakagawa, Tadashi;Xiong, Yue
CUL 4 B编码Cullin 4 B-环泛素连接酶（CRL 4 B）复合物组装的支架蛋白，其在X连锁精神发育迟滞（XLMR）患者中频繁突变。在这里，我们表明，CUL 4 B，而不是它的parasitic CUL 4A，目标WDR 5，一个核心亚基的组蛋白H3赖氨酸4（H3 K4）甲基转移酶复合物，在细胞核中的泛素化和降解。敲低CUL 4 B增加神经元基因启动子上的WDR 5和三甲基化H3 K4（H3 K4 me 3）并诱导其表达。此外，CUL 4 B耗竭抑制PC 12神经内分泌细胞的神经突生长，这可以通过WDR 5的共耗竭来挽救。XLMR连锁突变使CUL 4 B不稳定，并损害其支持PC 12细胞神经突生长的能力。我们的研究结果确定WDR 5作为CUL 4 B在调节神经元基因表达的关键底物，并建议表观遗传变化作为CUL 4 B相关XLMR的常见致病机制。
CUL4B, encoding a scaffold protein for the assembly of Cullin4B-Ring ubiquitin ligase (CRL4B) complexes, is frequently mutated in X-linked mental retardation (XLMR) patients. Here, we show that CUL4B, but not its paralogue CUL4A, targets WDR5, a core subunit of histone H3 lysine 4 (H3K4) methyltransferase complexes, for ubiquitination and degradation in the nucleus. Knocking down CUL4B increases WDR5 and trimethylated H3K4 (H3K4me3) on the neuronal gene promoters and induces their expression. Furthermore, CUL4B depletion suppresses neurite outgrowth of PC12 neuroendocrine cells which can be rescued by co-depletion of WDR5. XLMR-linked mutations destabilize CUL4B and impair its ability to support neurite outgrowth of PC12 cells. Our results identify WDR5 as a critical substrate of CUL4B in regulating neuronal gene expression and suggest epigenetic change as a common pathogenic mechanism for CUL4B-associated XLMR.
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