Cyclic AMP produced inside mitochondria regulates oxidative phosphorylation.
Cyclic AMP produced inside mitochondria regulates oxidative phosphorylation.
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DOI：
10.1016/j.cmet.2009.01.012
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发表时间：
2009-03
期刊：
影响因子：
29
通讯作者：
Manfredi G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Acin-Perez R;Salazar E;Kamenetsky M;Buck J;Levin LR;Manfredi G
线粒体不断响应底物可用性和能量利用的变化，以维持细胞 ATP 供应，同时控制活性氧自由基 (ROS) 的产生。线粒体蛋白的可逆磷酸化已被认为在代谢稳态中发挥着重要作用，但人们对所涉及的信号通路知之甚少。我们在此表明，蛋白激酶 A (PKA) 通过线粒体蛋白（包括细胞色素 c 氧化酶亚基）的磷酸化来调节 ATP 的产生。激活线粒体 PKA 的环 AMP (cAMP) 并非源自细胞质，而是由二氧化碳/碳酸氢盐调节的可溶性腺苷酸环化酶 (sAC) 在线粒体内响应代谢产生的二氧化碳而产生。我们首次证明了完全包含在线粒体内的 CO2-HCO3−-sAC-cAMP-PKA (mito-sAC) 信号级联的存在，它作为代谢传感器调节 ATP 生成和 ROS 产生以响应营养可用性。
Mitochondria constantly respond to changes in substrate availability and energy utilization to maintain cellular ATP supplies, and at the same time control reactive oxygen radical (ROS) production. Reversible phosphorylation of mitochondrial proteins has been proposed to play a fundamental role in metabolic homeostasis, but very little is known about the signalling pathways involved. We show here that Protein Kinase A (PKA) regulates ATP production by phosphorylation of mitochondrial proteins, including subunits of cytochrome c oxidase. The cyclic AMP (cAMP) which activates mitochondrial PKA does not originate from cytoplasmic sources but is generated within mitochondria by the carbon dioxide/bicarbonate-regulated soluble adenylyl cyclase (sAC) in response to metabolically generated carbon dioxide. We demonstrate for the first time the existence of a CO2-HCO3−-sAC-cAMP-PKA (mito-sAC) signalling cascade wholly contained within mitochondria, which serves as a metabolic sensor modulating ATP generation and ROS production in response to nutrient availability.
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