Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin.
Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin.
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DOI：
10.1038/nature10236
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发表时间：
2011-06-22
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Iwata, So
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shimamura, Tatsuro;Shiroishi, Mitsunori;Weyand, Simone;Tsujimoto, Hirokazu;Winter, Graeme;Katritch, Vsevolod;Abagyan, Ruben;Cherezov, Vadim;Liu, Wei;Han, Gye Won;Kobayashi, Takuya;Stevens, Raymond C.;Iwata, So
生物胺组胺是一种重要的药理学介质，参与变态反应和炎症等病理生理过程。组胺H1受体（H1 R）拮抗剂是缓解过敏反应症状的非常有效的药物。在这里，我们显示的晶体结构的H1 R复合物多塞平，第一代H1 R拮抗剂。多塞平位于配体结合口袋深处，并直接与高度保守的Trp4286.48相互作用，Trp4286.48是GPCR激活的关键残基。这种保守的大部分具有疏水性质的口袋有助于第一代化合物的低选择性。该口袋与被磷酸根离子占据的阴离子结合区域相关联。各种第二代H1 R-拮抗剂的对接揭示了这类化合物中存在的独特羧基与Lys1915.39和/或Lys 179 ECL 2相互作用，这两者都形成阴离子结合区的一部分。该区域在其他胺能受体中不保守，从而定义了受体的微小差异如何导致与小分子的显著选择性差异。
The biogenic amine histamine is an important pharmacological mediator involved in pathophysiological processes such as allergies and inflammations. Histamine-H1 receptor (H1R) antagonists are very effective drugs alleviating the symptoms of allergic reactions. Here we show the crystal structure of H1R complex with doxepin, a first-generation H1R-antagonist. Doxepin sits deep in the ligand binding pocket and directly interacts with the highly conserved Trp4286.48, a key residue in GPCR activation. This well-conserved pocket with mostly hydrophobic nature contributes to low selectivity of the first-generation compounds. The pocket is associated with an anion-binding region occupied by a phosphate ion. Docking of various second-generation H1R-antagonists reveals that the unique carboxyl-group present in this class of compounds interacts with Lys1915.39 and/or Lys179ECL2, both of which form part of the anion-binding region. This region is not conserved in other aminergic receptors defining how minor differences in receptor lead to pronounced selectivity differences with small molecules.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
影响因子：
5
作者：
Bruysters, M;Pertz, HH;Leurs, R
通讯作者：
Leurs, R
影响因子：
4.7
作者：
Katritch, Vsevolod;Kufareva, Irina;Abagyan, Ruben
通讯作者：
Abagyan, Ruben
影响因子：
5
作者：
Bakker, RA;Wieland, K;Leurs, R
通讯作者：
Leurs, R
影响因子：
5.6
作者：
ABAGYAN, R;TOTROV, M
通讯作者：
TOTROV, M