FE65 binds Teashirt, inhibiting expression of the primate-specific caspase-4.
FE65 binds Teashirt, inhibiting expression of the primate-specific caspase-4.
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Fe65结合茶会，抑制灵长类动物特异性caspase-4的表达。
DOI：
10.1371/journal.pone.0005071
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发表时间：
2009
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Buxbaum JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kajiwara Y;Akram A;Katsel P;Haroutunian V;Schmeidler J;Beecham G;Haines JL;Pericak-Vance MA;Buxbaum JD
阿尔茨海默病（AD）淀粉样蛋白前体（APP）可以结合FE65接头蛋白，并且该复合物可以调节基因表达。我们利用 FE65 的 PTB 结构域进行了酵母双杂交研究，重点关注那些可能参与核信号传导的基因，并鉴定并验证了 Teashirt 蛋白作为神经元中 FE65 相互作用蛋白。使用报告系统，我们观察到 FE65 可以同时招募 SET（乙酰转移酶抑制剂的一种成分）和 Teashirt，而 Teashirt 反过来又招募组蛋白脱乙酰酶，以产生强大的基因沉默复合物。我们使用专注于 AD 相关基因的宏阵列筛选了稳定的细胞系，并确定了编码 caspase-4 的 CASP4 作为该沉默复合物的靶标。染色质免疫沉淀显示 FE65 和 Teashirt3 与 CASP4 启动子区域直接相互作用。死后样本的表达研究表明，随着认知能力进行性下降，Teashirt 的表达减少，caspase-4 的表达增加。重要的是，Caspase-4 表达显着增加，甚至与 AD 中最早的神经炎斑块变化相关。我们评估了一个病例对照队列，并观察了 Teashirt 基因 TSHZ1 和 TSHZ3 与 AD 之间遗传关联的证据，其中 TSHZ3 SNP 基因型与 Teashirt3 的表达相关。结果与遗传或其他原因介导的 Teashirt3 表达减少，增加 caspase-4 表达，导致 AD 进展的模型一致。因此，细胞生物学、基因表达和遗传数据支持 Teashirt/caspase-4 在 AD 生物学中的作用。由于 caspase-4 有证据表明它是灵长类动物特异性基因，因此目前的 AD 和其他神经退行性疾病模型可能不完整，因为小鼠基因组中不存在该基因。
The Alzheimer disease (AD) amyloid protein precursor (APP) can bind the FE65 adaptor protein and this complex can regulate gene expression. We carried out yeast two-hybrid studies with a PTB domain of FE65, focusing on those genes that might be involved in nuclear signaling, and identified and validated Teashirt proteins as FE65 interacting proteins in neurons. Using reporter systems, we observed that FE65 could simultaneously recruit SET, a component of the inhibitor of acetyl transferase, and Teashirt, which in turn recruited histone deacetylases, to produce a powerful gene-silencing complex. We screened stable cell lines with a macroarray focusing on AD-related genes and identified CASP4, encoding caspase-4, as a target of this silencing complex. Chromatin immunoprecipitation showed a direct interaction of FE65 and Teashirt3 with the promoter region of CASP4. Expression studies in postmortem samples demonstrated decreasing expression of Teashirt and increasing expression of caspase-4 with progressive cognitive decline. Importantly, there were significant increases in caspase-4 expression associated with even the earliest neuritic plaque changes in AD. We evaluated a case-control cohort and observed evidence for a genetic association between the Teashirt genes TSHZ1 and TSHZ3 and AD, with the TSHZ3 SNP genotype correlating with expression of Teashirt3. The results were consistent with a model in which reduced expression of Teashirt3, mediated by genetic or other causes, increases caspase-4 expression, leading to progression of AD. Thus the cell biological, gene expression and genetic data support a role for Teashirt/caspase-4 in AD biology. As caspase-4 shows evidence of being a primate-specific gene, current models of AD and other neurodegenerative conditions may be incomplete because of the absence of this gene in the murine genome.
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