Apolipoprotein E regulates lipid metabolism and α-synuclein pathology in human iPSC-derived cerebral organoids.
Apolipoprotein E regulates lipid metabolism and α-synuclein pathology in human iPSC-derived cerebral organoids.
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载脂蛋白E调节人iPSC衍生的脑类器官中的脂质代谢和α-突触核蛋白病理学。
DOI：
10.1007/s00401-021-02361-9
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发表时间：
2021-11
影响因子：
12.7
通讯作者：
Bu G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao J;Lu W;Ren Y;Fu Y;Martens YA;Shue F;Davis MD;Wang X;Chen K;Li F;Liu CC;Graff-Radford NR;Wszolek ZK;Younkin SG;Brafman DA;Ertekin-Taner N;Asmann YW;Dickson DW;Xu Z;Pan M;Han X;Kanekiyo T;Bu G
APOE 4是阿尔茨海默病和路易体痴呆症的一个强遗传风险因素;然而，其表达如何影响人类相关系统中的致病途径尚不清楚。在这里，使用人iPSC衍生的脑类器官模型，我们发现APOE缺失增加了α-突触核蛋白（αSyn）的积累，伴随着突触丢失，GBA水平降低，脂滴积累和细胞内细胞器的失调。这些表型部分地被外源性apoE 2和apoE 3拯救，但不被apoE 4拯救。脂质组学分析检测了apoE缺乏的脑类器官中脂肪酸利用和胆固醇酯积累的增加。此外，与APOE 3相比，APOE 4脑类器官的αSyn蓄积增加。携带APOE 4还增加了路易体病患者死后脑中apoE与路易体的关联。我们的研究结果揭示了apoE在iPSC衍生的脑类器官中的脂质代谢和αSyn病理学中的主要作用，为APOE 4如何驱动突触核蛋白病的风险提供了机制见解。在线版本包含补充材料，可通过10.1007/s 00401 -021-02361-9获得。
APOE4 is a strong genetic risk factor for Alzheimer’s disease and Dementia with Lewy bodies; however, how its expression impacts pathogenic pathways in a human-relevant system is not clear. Here using human iPSC-derived cerebral organoid models, we find that APOE deletion increases α-synuclein (αSyn) accumulation accompanied with synaptic loss, reduction of GBA levels, lipid droplet accumulation and dysregulation of intracellular organelles. These phenotypes are partially rescued by exogenous apoE2 and apoE3, but not apoE4. Lipidomics analysis detects the increased fatty acid utilization and cholesterol ester accumulation in apoE-deficient cerebral organoids. Furthermore, APOE4 cerebral organoids have increased αSyn accumulation compared to those with APOE3. Carrying APOE4 also increases apoE association with Lewy bodies in postmortem brains from patients with Lewy body disease. Our findings reveal the predominant role of apoE in lipid metabolism and αSyn pathology in iPSC-derived cerebral organoids, providing mechanistic insights into how APOE4 drives the risk for synucleinopathies. The online version contains supplementary material available at 10.1007/s00401-021-02361-9.
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DOI：
10.1093/biostatistics/kxr054
发表时间：
2012-04
期刊：
Biostatistics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Hansen KD;Irizarry RA;Wu Z
通讯作者：
Wu Z
影响因子：
14.9
作者：
Hu Z;Chang YC;Wang Y;Huang CL;Liu Y;Tian F;Granger B;Delisi C
通讯作者：
Delisi C
影响因子：
14
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
15.1
作者：
Belarbi K;Cuvelier E;Bonte MA;Desplanque M;Gressier B;Devos D;Chartier-Harlin MC
通讯作者：
Chartier-Harlin MC
DOI：
10.1016/s1474-4422(17)30400-3
发表时间：
2018-01
期刊：
The Lancet. Neurology
影响因子：
--
作者：
Guerreiro R;Ross OA;Kun-Rodrigues C;Hernandez DG;Orme T;Eicher JD;Shepherd CE;Parkkinen L;Darwent L;Heckman MG;Scholz SW;Troncoso JC;Pletnikova O;Ansorge O;Clarimon J;Lleo A;Morenas-Rodriguez E;Clark L;Honig LS;Marder K;Lemstra A;Rogaeva E;St George-Hyslop P;Londos E;Zetterberg H;Barber I;Braae A;Brown K;Morgan K;Troakes C;Al-Sarraj S;Lashley T;Holton J;Compta Y;Van Deerlin V;Serrano GE;Beach TG;Lesage S;Galasko D;Masliah E;Santana I;Pastor P;Diez-Fairen M;Aguilar M;Tienari PJ;Myllykangas L;Oinas M;Revesz T;Lees A;Boeve BF;Petersen RC;Ferman TJ;Escott-Price V;Graff-Radford N;Cairns NJ;Morris JC;Pickering-Brown S;Mann D;Halliday GM;Hardy J;Trojanowski JQ;Dickson DW;Singleton A;Stone DJ;Bras J
通讯作者：
Bras J