The elevated transcription of ADAM19 by the oncohistone H2BE76K contributes to oncogenic properties in breast cancer.
The elevated transcription of ADAM19 by the oncohistone H2BE76K contributes to oncogenic properties in breast cancer.
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DOI：
10.1016/j.jbc.2021.100374
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发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Chan KM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kang TZE;Zhu L;Yang D;Ding D;Zhu X;Wan YCE;Liu J;Ramakrishnan S;Chan LL;Chan SY;Wang X;Gan H;Han J;Ishibashi T;Li Q;Chan KM
最近在几种类型的癌症中发现了组蛋白H2 B中与癌症相关的E76 K突变（H2 BE 76-to-K），揭示了一类新的癌组蛋白。H2 BE 76 K减弱组蛋白八聚体的稳定性，改变基因表达，并促进集落形成。然而，H2 BE 76 K突变与癌症发展之间的联系机制在很大程度上仍然未知。在这项研究中，我们使用CRISPR/Cas9敲入MDA-MB-231乳腺癌细胞中的H2 BE 76 K突变，并表明E76 K突变组蛋白H2 B优先定位于基因区域。有趣的是，在H2 BE 76 K突变体细胞中上调的基因富含E76 K突变体H2 B，并参与细胞粘附和增殖途径。我们重点关注了一个H2 BE 76 K靶基因ADAM 19（一种含有去整合素和金属蛋白酶结构域的蛋白19），这是一种在包括乳腺浸润性癌在内的各种人类癌症中高度表达的基因，并证明H2 BE 76 K通过促进高效转录直接促进ADAM 19转录。沿着基因体。ADAM 19耗竭降低了H2 BE 76 K突变细胞的殖民地形成能力，而过表达ADAM 19的野生型MDA-MB-231细胞模拟了H2 BE 76 K突变细胞的殖民地形成表型。总的来说，我们的数据证明了H2 BE 76 K通过其特定的基因组定位和核小体不稳定效应的组合效应来解除控制致癌特性的基因表达的机制。
The recent discovery of the cancer-associated E76K mutation in histone H2B (H2BE76-to-K) in several types of cancers revealed a new class of oncohistone. H2BE76K weakens the stability of histone octamers, alters gene expression, and promotes colony formation. However, the mechanism linking the H2BE76K mutation to cancer development remains largely unknown. In this study, we knock in the H2BE76K mutation in MDA-MB-231 breast cancer cells using CRISPR/Cas9 and show that the E76K mutant histone H2B preferentially localizes to genic regions. Interestingly, genes upregulated in the H2BE76K mutant cells are enriched for the E76K mutant H2B and are involved in cell adhesion and proliferation pathways. We focused on one H2BE76K target gene, ADAM19 (a disintegrin and metalloproteinase-domain-containing protein 19), a gene highly expressed in various human cancers including breast invasive carcinoma, and demonstrate that H2BE76K directly promotes ADAM19 transcription by facilitating efficient transcription along the gene body. ADAM19 depletion reduced the colony formation ability of the H2BE76K mutant cells, whereas wild-type MDA-MB-231 cells overexpressing ADAM19 mimics the colony formation phenotype of the H2BE76K mutant cells. Collectively, our data demonstrate the mechanism by which H2BE76K deregulates the expression of genes that control oncogenic properties through a combined effect of its specific genomic localization and nucleosome destabilization effect.
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影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
14.9
作者：
Arimura Y;Ikura M;Fujita R;Noda M;Kobayashi W;Horikoshi N;Sun J;Shi L;Kusakabe M;Harata M;Ohkawa Y;Tashiro S;Kimura H;Ikura T;Kurumizaka H
通讯作者：
Kurumizaka H
影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
影响因子：
--
作者：
De P;Carlson JH;Wu H;Marcus A;Leyland-Jones B;Dey N
通讯作者：
Dey N
DOI：
10.1186/bcr3201
发表时间：
2012-05-25
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Holen I;Whitworth J;Nutter F;Evans A;Brown HK;Lefley DV;Barbaric I;Jones M;Ottewell PD
通讯作者：
Ottewell PD