In vivo delivery of adenoviral vector containing interleukin-17 receptor a reduces cardiac remodeling and improves myocardial function in viral myocarditis leading to dilated cardiomyopathy.
In vivo delivery of adenoviral vector containing interleukin-17 receptor a reduces cardiac remodeling and improves myocardial function in viral myocarditis leading to dilated cardiomyopathy.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0072158
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Chen R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xie Y;Li M;Wang X;Zhang X;Peng T;Yang Y;Zou Y;Ge J;Chen H;Chen R
Th17 细胞与心肌炎的发病机制有关。 Th17 细胞产生的白细胞介素 (IL)-17A 对于病毒性心肌炎不是必需的，但对于进展为扩张型心肌病 (DCM) 至关重要。本研究调查了 IL-17 受体 A 的腺病毒转移是否会减少导致 DCM 的病毒性心肌炎中的心肌重塑和功能障碍。在柯萨奇病毒 B3 (CVB3) 诱导的慢性心肌炎小鼠模型中，含有腺病毒的 IL-17 受体 A (Ad-IL17RA:Fc) 的递送减少了 IL-17A 的产生，并减少了脾和心脏中 Th17 细胞的数量，导致全身 TNF-α 和 IL-6 的产生下调。首次 CVB3 感染后 3 个月，与 Ad-null 治疗的小鼠相比，Ad-IL17R:Fc- 的心脏功能显着改善。 Ad-IL17R:Fc 减少了左心室扩张，降低了病毒性心肌炎的死亡率，导致 DCM（Ad-IL17R:Fc 组为 56%，Ad-null 组为 76%）。 Ad-IL17R-Fc对重构的保护作用与CVB3感染心脏中心肌胶原沉积的减弱和成纤维细胞的减少相关，同时伴随着心脏中A distintegrin和具有血小板反应蛋白1型基序的金属蛋白酶（ADAMTS-1）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）以及I型和III型胶原蛋白的下调。此外，在培养的心脏成纤维细胞中，IL-17A 诱导 ADAMTS-1、MMP-2 以及胶原亚型 I 和 III 的表达，并增加成纤维细胞的增殖。我们确定，IL-17-RA:Fc 的递送可能通过抑制纤维化来减少导致 DCM 的病毒性心肌炎的心脏重塑、改善功能并降低死亡率。因此，IL-17受体A的腺病毒转移可能代表慢性病毒性心肌炎及其进展为DCM的替代疗法。
Th17 cells have been implicated in the pathogenesis of myocarditis. Interleukin (IL)-17A produced by Th17 cells is dispensable for viral myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy (DCM). This study investigated whether the adenoviral transfer of the IL-17 receptor A reduces myocardial remodeling and dysfunction in viral myocarditis leading to DCM. In a mouse model of Coxsackievirus B3 (CVB3)-induced chronic myocarditis, the delivery of the adenovirus-containing IL-17 receptor A (Ad-IL17RA:Fc) reduced IL-17A production and decreased the number of Th17 cells in the spleen and heart, leading to the down-regulation of systemic TNF-α and IL-6 production. Cardiac function improved significantly in the Ad-IL17R:Fc- compared with the Ad-null-treated mice 3 months after the first CVB3 infection. Ad-IL17R:Fc reduced the left ventricle dilation and decreased the mortality in viral myocarditis, leading to DCM (56% in the Ad-IL17R:Fc versus 76% in the Ad-null group). The protective effects of Ad-IL17R-Fc on remodeling correlated with the attenuation of myocardial collagen deposition and the reduction of fibroblasts in CVB3-infected hearts, which was accompanied by the down-regulation of A distintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motifs (ADAMTS-1), Matrix metalloproteinase-2(MMP-2), and collagen subtypes I and III in the heart. Moreover, in cultured cardiac fibroblasts, IL-17A induced the expression of ADAMTS-1, MMP-2, and collagen subtypes I and III and increased the proliferation of fibroblasts. We determined that the delivery of IL-17-RA:Fc reduces cardiac remodeling, improves function, and decreases mortality in viral myocarditis leading to DCM, possibly by suppressing fibrosis. Therefore, the adenoviral transfer of the IL-17 receptor A may represent an alternative therapy for chronic viral myocarditis and its progression to DCM.
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