p63 is a key regulator of iRHOM2 signalling in the keratinocyte stress response.
p63 is a key regulator of iRHOM2 signalling in the keratinocyte stress response.
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DOI：
10.1038/s41467-018-03470-y
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发表时间：
2018-03-09
影响因子：
16.6
通讯作者：
Chikh A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Arcidiacono P;Webb CM;Brooke MA;Zhou H;Delaney PJ;Ng KE;Blaydon DC;Tinker A;Kelsell DP;Chikh A
由创伤、角化过度和/或炎症诱导的过度增殖的角质形成细胞表现出与掌跖表皮相似的分子特征。 RHBDF2（编码 iRHOM2）的遗传性功能获得性突变与过度增殖性掌跖角化病和鳞状食管癌综合征（称为 TOC）相关。相比之下，小鼠中 rhbdf2 的基因消除会导致哺乳动物足垫变薄，并减少角质形成细胞过度增殖和迁移。在此，我们报道 iRHOM2 是 p63 的一个新靶基因，并且 p63 和 iRHOM2 均差异调节正常和过度增殖角质形成细胞中的细胞应激相关信号通路。我们证明 p63-iRHOM2 分别通过调节 SURVIVIN 和细胞珠蛋白来调节细胞存活和对氧化应激的反应。此外，抗氧化剂化合物萝卜硫素可下调 p63-iRHOM2 表达，从而减少增殖、炎症、存活和 ROS 产生。这些发现阐明了一种新的 p63 相关途径，该途径将 iRHOM2 调节确定为治疗过度增殖性皮肤病和肿瘤的潜在治疗靶点。 iRHOM2 编码基因突变与过度增殖性表皮疾病有关。在这里，作者表明 iRHOM2 是 p63 的靶基因，它们共同调节炎症、细胞存活和对氧化应激的反应，并且用抗氧化剂抑制 p63-iRHOM2 信号传导可减少表皮炎症。
Hyperproliferative keratinocytes induced by trauma, hyperkeratosis and/or inflammation display molecular signatures similar to those of palmoplantar epidermis. Inherited gain-of-function mutations in RHBDF2 (encoding iRHOM2) are associated with a hyperproliferative palmoplantar keratoderma and squamous oesophageal cancer syndrome (termed TOC). In contrast, genetic ablation of rhbdf2 in mice leads to a thinning of the mammalian footpad, and reduces keratinocyte hyperproliferation and migration. Here, we report that iRHOM2 is a novel target gene of p63 and that both p63 and iRHOM2 differentially regulate cellular stress-associated signalling pathways in normal and hyperproliferative keratinocytes. We demonstrate that p63–iRHOM2 regulates cell survival and response to oxidative stress via modulation of SURVIVIN and Cytoglobin, respectively. Furthermore, the antioxidant compound Sulforaphane downregulates p63–iRHOM2 expression, leading to reduced proliferation, inflammation, survival and ROS production. These findings elucidate a novel p63-associated pathway that identifies iRHOM2 modulation as a potential therapeutic target to treat hyperproliferative skin disease and neoplasia. Mutations in the gene encoding iRHOM2 are associated with hyperproliferative epidermal disorders. Here, the authors show that iRHOM2 is a target gene of p63, that together they regulate inflammation, cell survival and response to oxidative stress, and inhibition of p63-iRHOM2 signalling with an antioxidant reduces epidermal inflammation.
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影响因子：
3.5
作者：
Brooke, Matthew A.;Etheridge, Sarah L.;Kelsell, David P.
通讯作者：
Kelsell, David P.
DOI：
10.1073/pnas.1302553110
发表时间：
2013-07-09
影响因子：
11.1
作者：
Maretzky, Thorsten;McIlwain, David R.;Blobel, Carl P.
通讯作者：
Blobel, Carl P.
DOI：
10.1196/annals.1299.072
发表时间：
2003-01-01
期刊：
APOPTOSIS: FROM SIGNALING PATHWAYS TO THERAPEUTIC TOOLS
影响因子：
--
作者：
Fimognari, C;Nüsse, M;Hrelia, P
通讯作者：
Hrelia, P
DOI：
10.3109/10409231003628015
发表时间：
2010-04
影响因子：
6.5
作者：
Gooz M
通讯作者：
Gooz M
影响因子：
4.8
作者：
Gardner, Anne M.;Cook, Matthew R.;Gardner, Paul R.
通讯作者：
Gardner, Paul R.