Studies on the mechanism of inhibition of bacterial ribonuclease P by aminoglycoside derivatives.
Studies on the mechanism of inhibition of bacterial ribonuclease P by aminoglycoside derivatives.
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DOI：
10.1093/nar/gkm1088
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发表时间：
2008-02
影响因子：
14.9
通讯作者：
Gopalan V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kawamoto SA;Sudhahar CG;Hatfield CL;Sun J;Behrman EJ;Gopalan V
核糖核酸酶 P (RNase P) 是一种 Mg2+ 依赖性核糖核酸内切酶，负责转移 RNA 的 5' 成熟。它是一种核糖核蛋白复合物，含有必需的 RNA 和不同数量的蛋白质亚基（具体取决于来源）：在细菌、古细菌和真核生物中分别至少有 1 个、4 个和 9 个。由于细菌 RNase P 是生存所必需的，并且其结构/亚基组成与其真核对应物不同，因此它是一个潜在的抗菌靶点。为了阐明我们之前发现的基础，即新霉素 B 的六精氨酸衍生物在抑制细菌 RNase P 方面比新霉素 B 强 500 倍，我们合成了新霉素 B 的六胍和赖氨酰缀合物，并比较了它们的抑制潜力。我们的研究表明，侧链长度、灵活性和组成累积地解释了氨基糖苷-精氨酸缀合物（AAC）的抑制效力。我们还证明 AAC 通过置换 Mg2+ 离子来干扰 RNase P 功能。此外，我们发现 AAC 可以区分细菌和古细菌（真核生物的实验替代品）RNase P 全酶，这为设计氨基糖苷缀合物作为细菌 RNase P 的选择性抑制剂提供了希望，特别是一旦确定了生命三个领域中 RNase P 的结构差异。
Ribonuclease P (RNase P) is a Mg2+-dependent endoribonuclease responsible for the 5′-maturation of transfer RNAs. It is a ribonucleoprotein complex containing an essential RNA and a varying number of protein subunits depending on the source: at least one, four and nine in Bacteria, Archaea and Eukarya, respectively. Since bacterial RNase P is required for viability and differs in structure/subunit composition from its eukaryal counterpart, it is a potential antibacterial target. To elucidate the basis for our previous finding that the hexa-arginine derivative of neomycin B is 500-fold more potent than neomycin B in inhibiting bacterial RNase P, we synthesized hexa-guanidinium and -lysyl conjugates of neomycin B and compared their inhibitory potential. Our studies indicate that side-chain length, flexibility and composition cumulatively account for the inhibitory potency of the aminoglycoside-arginine conjugates (AACs). We also demonstrate that AACs interfere with RNase P function by displacing Mg2+ ions. Moreover, our finding that an AAC can discriminate between a bacterial and archaeal (an experimental surrogate for eukaryal) RNase P holoenzyme lends promise to the design of aminoglycoside conjugates as selective inhibitors of bacterial RNase P, especially once the structural differences in RNase P from the three domains of life have been established.
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