Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma.
Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2012.05.024
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发表时间：
2012-06-12
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Staudt LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang Y;Shaffer AL 3rd;Emre NC;Ceribelli M;Zhang M;Wright G;Xiao W;Powell J;Platig J;Kohlhammer H;Young RM;Zhao H;Yang Y;Xu W;Buggy JJ;Balasubramanian S;Mathews LA;Shinn P;Guha R;Ferrer M;Thomas C;Waldmann TA;Staudt LM
对致癌突变的了解可以激发综合致死的治疗策略，影响癌细胞，同时不伤害正常细胞。来那度胺是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 活化 B 细胞样 (ABC) 亚型的活性药物，但其作用机制尚不清楚。由于这些淋巴瘤中的致癌 MYD88 突变，来那度胺通过增加干扰素 β (IFNβ) 的产生来杀死 ABC DLBCL 细胞。以 cereblon 依赖性方式，来那度胺下调 IRF4 和 SPIB，这两种转录因子共同通过抑制 IRF7 来阻止 IFNβ 的产生，并通过反式激活 CARD11 来放大促生存 NF-κB 信号传导。使用 BTK 抑制剂依鲁替尼阻断 B 细胞受体 (BCR) 信号传导也会下调 IRF4，从而与来那度胺协同杀死 ABC DLBCL，这表明了有吸引力的治疗策略。
Knowledge of oncogenic mutations can inspire therapeutic strategies that are synthetically lethal, affecting cancer cells while sparing normal cells. Lenalidomide is an active agent in the activated B-cell-like (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), but its mechanism of action is unknown. Lenalidomide kills ABC DLBCL cells by augmenting interferon β (IFNβ) production, owing to the oncogenic MYD88 mutations in these lymphomas. In a cereblon-dependent fashion, lenalidomide downregulates IRF4 and SPIB, transcription factors that together prevent IFNβ production by repressing IRF7 and also amplify pro-survival NF-κB signaling by transactivating CARD11. Blockade of B cell receptor (BCR) signaling using the BTK inhibitor ibrutinib also downregulates IRF4 and consequently synergizes with lenalidomide in killing ABC DLBCLs, suggesting attractive therapeutic strategies.
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