Design of Specific Serine Protease Inhibitors Based on a Versatile Peptide Scaffold: Conversion of a Urokinase Inhibitor to a Plasma Kallikrein Inhibitor.
Design of Specific Serine Protease Inhibitors Based on a Versatile Peptide Scaffold: Conversion of a Urokinase Inhibitor to a Plasma Kallikrein Inhibitor.
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基于多功能肽支架的特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计：将尿激酶抑制剂转化为血浆激肽释放酶抑制剂
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.5b01128
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发表时间：
2015-11-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Andreasen PA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu P;Xu M;Jiang L;Yang Q;Luo Z;Dauter Z;Huang M;Andreasen PA
尽管各个蛋白酶具有不同的生理功能，但所有丝氨酸蛋白酶都通过相同的基本机制水解肽键并具有非常相似的活性位点。我们在这里报告了一种使用多功能肽支架（10 聚体肽 mupain-1 (CPAYSRYLDC)）设计高亲和力和高特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂的策略。 Mupain-1 先前被报道为鼠尿激酶型纤溶酶原激活剂的特异性抑制剂 (Ki = 0.55 µM)，对血浆激肽释放酶没有可测量的亲和力 (Ki > 1000 µM)。在基于结构的合理设计的基础上，我们替换了 mupain-1 的五个残基，并将其转化为有效的血浆激肽释放酶抑制剂 (Ki = 0.014 µM)。 X射线晶体结构分析表明，新肽能够通过稍微改变主链构象来适应一组新的酶表面相互作用。因此，通过适当的重新设计，mupain-1可以被重新设计为其他丝氨酸蛋白酶的特异性抑制剂。
All serine proteases hydrolyze peptide bonds by the same basic mechanism and have very similar active sites, in spite of the fact that individual proteases have different physiological functions. We here report a strategy for designing high-affinity and high-specificity serine protease inhibitors using a versatile peptide scaffold, a 10-mer peptide, mupain-1 (CPAYSRYLDC). Mupain-1 was previously reported as a specific inhibitor of murine urokinase-type plasminogen activator (Ki = 0.55 µM) without measurable affinity to plasma kallikrein (Ki > 1000 µM). On the basis of a structure-based rational design, we substituted five residues of mupain-1 and converted it to a potent plasma kallikrein inhibitor (Ki = 0.014 µM). X-ray crystal structure analysis showed that the new peptide was able to adapt a new set of enzyme surface interactions by a slightly changed backbone conformation. Thus, with an appropriate re-engineering, mupain-1 can be redesigned to specific inhibitors of other serine proteases.
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影响因子：
2.8
作者：
Cudic M;Fields GB
通讯作者：
Fields GB
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
7.3
作者：
Lin, Jian;Deng, Hongfeng;Strickler, James E.
通讯作者：
Strickler, James E.
影响因子：
14.8
作者：
Heinis, Christian;Rutherford, Trevor;Winter, Greg
通讯作者：
Winter, Greg
影响因子：
3.6
作者：
Hosseini, Masood;Jiang, Longguang;Jensen, Knud J.
通讯作者：
Jensen, Knud J.