Cholecystokinin 1 receptor activation restores normal mTORC1 signaling and is protective to Purkinje cells of SCA mice.
Cholecystokinin 1 receptor activation restores normal mTORC1 signaling and is protective to Purkinje cells of SCA mice.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2021.109831
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发表时间：
2021-10-12
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Orr HT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wozniak EAL;Chen Z;Paul S;Yang P;Figueroa KP;Friedrich J;Tschumperlin T;Berken M;Ingram M;Henzler C;Pulst SM;Orr HT
脊髓小脑共济失调 (SCAs) 是一组以进行性共济失调和神经变性为特征的遗传性疾病，通常发生在小脑浦肯野神经元中。 SCA1 小鼠模型 Pcp2-ATXN1[30Q]D776 在没有进行性浦肯野神经元变性和死亡的情况下具有严重的共济失调。之前的 RNA-seq 分析发现 Pcp2-ATXN1[30Q]D776 小鼠中肽激素胆囊收缩素 (Cck) 的小脑上调。重要的是，Pcp2-ATXN1[30Q]D776 小鼠中 Cck1 受体 (Cck1R) 的缺失会导致进行性疾病并伴有浦肯野神经元死亡。对 Pcp2-ATXN1[30Q] D776;Cck−/− 和 Pcp2-AXTN1[82Q] 小鼠施用 Cck1R 激动剂 A71623 可以抑制浦肯野神经元病理学和相关的运动表现缺陷。此外，A71623 给药可改善 Pcp2-ATXN2[127Q] SCA2 小鼠的运动表现。此外，Cck1R 激动剂 A71623 可以纠正 mTORC1 信号传导并改善 AXTN1[82Q] 和 ATXN2[127Q] 小鼠小脑中钙结合蛋白的表达。这些结果表明，Cck-Cck1R 通路的操纵是治疗涉及浦肯野神经元变性的疾病的潜在治疗靶点。沃兹尼亚克等人。结果表明，对 AXTN1[82Q] SCA1 和 ATXN2[127Q] SCA2 小鼠施用 Cck1R 激动剂 A71623 可以减轻其运动能力缺陷，纠正 mTORC1 信号传导，并改善小脑钙结合蛋白（一种浦肯野神经元标记物）的表达。这些结果表明 Cck-Cck1R 通路是 SCA 的治疗靶点。
Spinocerebellar ataxias (SCAs) are a group of genetic diseases characterized by progressive ataxia and neurodegeneration, often in cerebellar Purkinje neurons. A SCA1 mouse model, Pcp2-ATXN1[30Q]D776, has severe ataxia in absence of progressive Purkinje neuron degeneration and death. Previous RNA-seq analyses identify cerebellar upregulation of the peptide hormone cholecystokinin (Cck) in Pcp2-ATXN1[30Q]D776 mice. Importantly, absence of Cck1 receptor (Cck1R) in Pcp2-ATXN1[30Q]D776 mice confers a progressive disease with Purkinje neuron death. Administration of a Cck1R agonist, A71623, to Pcp2-ATXN1[30Q] D776;Cck−/− and Pcp2-AXTN1[82Q] mice dampens Purkinje neuron pathology and associated deficits in motor performance. In addition, A71623 administration improves motor performance of Pcp2-ATXN2[127Q] SCA2 mice. Moreover, the Cck1R agonist A71623 corrects mTORC1 signaling and improves expression of calbindin in cerebella of AXTN1[82Q] and ATXN2[127Q] mice. These results indicate that manipulation of the Cck-Cck1R pathway is a potential therapeutic target for treatment of diseases involving Purkinje neuron degeneration. Wozniak et al. show that administration of the Cck1R agonist A71623 to AXTN1[82Q] SCA1 and ATXN2[127Q] SCA2 mice dampens their deficits in motor performance, corrects mTORC1 signaling, and improves cerebellar expression of calbindin, a Purkinje neuron marker. These results indicate that the Cck-Cck1R pathway is a therapeutic target for SCAs.
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Orr HT
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通讯作者：
Orr HT