Probing the KRas Switch II Groove by Fluorine NMR Spectroscopy.
Probing the KRas Switch II Groove by Fluorine NMR Spectroscopy.
复制标题
DOI：
10.1021/acschembio.2c00566
复制
发表时间：
2022-10-21
影响因子：
4
通讯作者：
Kelly, Mark J. S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shokat, Kevan M.;Peacock, D. Matthew;Kelly, Mark J. S.
虽然最近在KRasG12C抑制剂的开发上取得了成功，但对KrasG12D的选择性抑制剂和剩余的致癌KRAS蛋白的需求仍然没有得到满足。在这里，我们应用KRAS蛋白的三氟甲基配体作为竞争性探针配体，通过19F核磁共振波谱来分析Switch II口袋的占有率。探针配体的结构-活性-关系研究提高了分析的灵敏度，并确定了区别检测KrasG12D每种核苷酸状态的结构。这些选择性上的差异，再加上19F核磁共振光谱的高分辨率，使该方法能够扩展到同时测定蛋白质的两种核苷酸状态。
While there has been recent success in the development of KRasG12C inhibitors, unmet needs for selective inhibitors of KRasG12D and the remaining oncogenic KRas proteins remain. Here, we applied trifluoromethyl-containing ligands of KRas proteins as competitive probe ligands to assay the occupancy of the switch II pocket by 19F NMR spectroscopy. Structure–activity-relationship studies of probe ligands increased the sensitivity of the assay and identified structures that differentially detected each nucleotide state of KRasG12D. These differences in selectivity, combined with the high resolution of 19F NMR spectroscopy, enabled this method to be expanded to assay both nucleotide states of the protein simultaneously.
登录
查看更多内容
影响因子：
18.2
作者：
Zhang Z;Gao R;Hu Q;Peacock H;Peacock DM;Dai S;Shokat KM;Suga H
通讯作者：
Suga H
影响因子：
7.3
作者：
Fell, Jay B.;Fischer, John P.;Marx, Matthew A.
通讯作者：
Marx, Matthew A.
影响因子：
7.3
作者：
Lanman, Brian A.;Allen, Jennifer R.;Cee, Victor J.
通讯作者：
Cee, Victor J.
DOI：
10.1056/nejmoa2105281
发表时间：
2021-06-24
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Awad MM;Liu S;Rybkin II;Arbour KC;Dilly J;Zhu VW;Johnson ML;Heist RS;Patil T;Riely GJ;Jacobson JO;Yang X;Persky NS;Root DE;Lowder KE;Feng H;Zhang SS;Haigis KM;Hung YP;Sholl LM;Wolpin BM;Wiese J;Christiansen J;Lee J;Schrock AB;Lim LP;Garg K;Li M;Engstrom LD;Waters L;Lawson JD;Olson P;Lito P;Ou SI;Christensen JG;Jänne PA;Aguirre AJ
通讯作者：
Aguirre AJ
影响因子：
64.5
作者：
Janes, Matthew R.;Zhang, Jingchuan;Liu, Yi
通讯作者：
Liu, Yi