Development of a selective matrix metalloproteinase 13 (MMP-13) inhibitor for the treatment of Osteoarthritis.
Development of a selective matrix metalloproteinase 13 (MMP-13) inhibitor for the treatment of Osteoarthritis.
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DOI：
10.1016/j.ejmech.2021.113666
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发表时间：
2021-11-15
影响因子：
6.7
通讯作者：
Sucholeiki I
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bendele AM;Neelagiri M;Neelagiri V;Sucholeiki I
骨性关节炎(OA)是一种慢性疾病，会对软骨和周围组织造成损害，其特征是疼痛、僵硬和功能丧失。目前对骨性关节炎的治疗主要包括仅提供症状缓解，但不影响疾病的整体发展轨迹。治疗骨性关节炎的一个主要目标是减缓或逆转疾病的进展。基质金属蛋白酶-13(MMP13)在人骨性关节炎的软骨细胞和滑膜细胞中表达，被认为在软骨破坏中起关键作用。在此，我们报道了一种新的变构基质金属蛋白酶-13抑制剂，AQU-019，它已经通过结构活性关系(SAR)和氘取代作为潜在的疾病改善OA药物(DMOAD)的组合，在效力、代谢稳定性和口服生物利用度方面进行了优化。在单碘乙酸(MIA)诱导的大鼠骨性关节炎(OA)模型中，关节腔内注射(IA)时，该抑制剂被证明具有软骨保护作用。
Osteoarthritis (OA) is a chronic disorder that causes damage to the cartilage and surrounding tissues and is characterized by pain, stiffness, and loss of function. Current treatments for OA primarily involve providing only relief of symptoms but does not affect the overall trajectory of the disease. A major goal for treating OA has been to slow down or reverse disease progression. Matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) is expressed by chondrocytes and synovial cells in human OA and is thought to play a critical role in cartilage destruction. Herein we report a new, allosteric MMP-13 inhibitor, AQU-019, that has been optimized for potency, metabolic stability, and oral bioavailability through a combination of structure activity relationship (SAR) and deuterium substitution as a potential disease modifying OA drug (DMOAD). The inhibitor was demonstrated to be chondroprotective when injected intraarticular (IA) in the monoiodoacetic acid (MIA) rat model of OA.
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