Structure of the TRPA1 ion channel suggests regulatory mechanisms.
Structure of the TRPA1 ion channel suggests regulatory mechanisms.
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DOI：
10.1038/nature14367
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发表时间：
2015-04-23
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Julius, David
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Paulsen, Candice E.;Armache, Jean-Paul;Gao, Yuan;Cheng, Yifan;Julius, David
TRPA1离子通道(又名‘山葵受体’)是在我们的环境中遇到或在组织损伤或药物代谢过程中内源性产生的有毒化学物质的检测器。其中包括一大类通过共价蛋白质修饰激活通道的亲电体。TRPA1拮抗剂具有治疗由刺激性暴露引起或加剧的神经源性炎症的潜力。尽管有令人信服的理由来理解TRPA1的功能，但渠道调控背后的结构性机制仍然不清楚。在这里，我们使用单粒子电子冷冻显微镜来确定全长的人TRPA1到~4ä的结构，在药物载体存在的情况下，包括一个有效的拮抗剂。揭示了许多意想不到的特征，包括由多聚磷酸辅助因子稳定的广泛的盘绕线圈组装结构域，以及高度集成的聚集在意想不到的色氨酸样变构域上的连接。这些发现为TRPA1的调节机制提供了新的见解，并为基于结构的止痛和抗炎药物的设计奠定了基础。
The TRPA1 ion channel (a.k.a the ‘wasabi receptor’) is a detector of noxious chemical agents encountered in our environment or produced endogenously during tissue injury or drug metabolism. These include a broad class of electrophiles that activate the channel through covalent protein modification. TRPA1 antagonists hold potential for treating neurogenic inflammatory conditions provoked or exacerbated by irritant exposure. Despite compelling reasons to understand TRPA1 function, structural mechanisms underlying channel regulation remain obscure. Here, we use single-particle electron cryo-microscopy to determine the structure of full-length human TRPA1 to ~4Å resolution in the presence of pharmacophores, including a potent antagonist. A number of unexpected features are revealed, including an extensive coiled-coil assembly domain stabilized by polyphosphate co-factors and a highly integrated nexus that converges on an unpredicted TRP-like allosteric domain. These findings provide novel insights into mechanisms of TRPA1 regulation, and establish a blueprint for structure-based design of analgesic and anti-inflammatory agents.
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DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
5.6
作者：
Jones, DT
通讯作者：
Jones, DT
影响因子：
56.9
作者：
Amunts, Alexey;Brown, Alan;Ramakrishnan, V.
通讯作者：
Ramakrishnan, V.
DOI：
10.1085/jgp.200810136
发表时间：
2009-03
期刊：
The Journal of general physiology
影响因子：
--
作者：
Caspani O;Heppenstall PA
通讯作者：
Heppenstall PA