Discovery of Dual Inhibitors of MDM2 and XIAP for Cancer Treatment.
Discovery of Dual Inhibitors of MDM2 and XIAP for Cancer Treatment.
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发现用于癌症治疗的 MDM2 和 XIAP 双重抑制剂。
DOI：
10.1016/j.ccell.2016.08.015
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发表时间：
2016-10-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Zhou M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu L;Zhang H;Liu T;Zhou S;Du Y;Xiong J;Yi S;Qu CK;Fu H;Zhou M
MDM 2和XIAP是相互调节的：MDM 2 RING蛋白与XIAP mRNA上的IRES区域的结合导致MDM 2蛋白稳定化和XIAP翻译增强。在这项研究中，我们开发了一种蛋白质-RNA荧光偏振（FP）分析高通量筛选（HTS）的化学库。我们的FP-HTS鉴定了八种抑制剂，它们阻断了MDM 2蛋白-XIAP RNA相互作用，导致MDM 2降解。化合物诱导的MDM 2下调不仅导致XIAP表达的抑制，而且还导致p53的激活，这有助于体外癌细胞凋亡和体内癌细胞增殖的抑制。重要的是，MDM 2/XIAP抑制剂之一MX69在体外对正常人造血显示出最小的抑制作用，并且在动物模型中耐受性非常好。Gu等人使用化学筛选来鉴定MDM 2蛋白-XIAP mRNA相互作用的抑制剂，并显示这些抑制剂通过减少XIAP蛋白、降低MDM 2稳定性和增加p53水平而导致细胞凋亡。这些化合物之一的动物试验显示出抗肿瘤功效和最小的毒性。
MDM2 and XIAP are mutually regulated: Binding of MDM2 RING protein to the IRES region on XIAP mRNA results in MDM2 protein stabilization and enhanced XIAP translation. In this study, we developed a protein-RNA fluorescence polarization (FP) assay for high-throughput screening (HTS) of chemical libraries. Our FP-HTS identified eight inhibitors that blocked the MDM2 protein-XIAP RNA interaction, leading to MDM2 degradation. The compound-induced MDM2 downregulation resulted not only in inhibition of XIAP expression, but also in activation of p53, which contributed to cancer cell apoptosis in vitro and inhibition of cancer cell proliferation in vivo. Importantly, one of the MDM2/XIAP inhibitors, MX69, showed minimal inhibitory effect on normal human hematopoiesis in vitro and was very well tolerated in animal models. Gu et al. use chemical screening to identify inhibitors of the MDM2 protein-XIAP mRNA interaction and show these inhibitors lead to apoptosis by reducing XIAP protein, decreasing MDM2 stability, and increasing p53 levels. Animal testing of one of these compounds shows anti-tumor efficacy and minimal toxicity.
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