Structural basis of Mos1 transposase inhibition by the anti-retroviral drug Raltegravir.
Structural basis of Mos1 transposase inhibition by the anti-retroviral drug Raltegravir.
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DOI：
10.1021/cb400791u
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发表时间：
2014-03-21
影响因子：
4
通讯作者：
Richardson, Julia M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wolkowicz, Urszula M.;Morris, Elizabeth R.;Robson, Michael;Trubitsyna, Maryia;Richardson, Julia M.
DNA转座酶通过与逆转录病毒整合相关的剪切-粘贴机制催化转座子在基因组周围的运动。转座酶和逆转录病毒整合酶有一个共同的rnaseh样结构域，具有催化DDE/D三联体，协调DNA切割和整合所需的二价阳离子。抗逆转录病毒药物Raltegravir和Elvitegravir通过取代催化金属离子上的病毒DNA末端来抑制整合酶。我们证明Raltegravir，而不是Elvitegravir，在Mg2+或Mn2+存在的情况下与Mos1转座酶结合，而不需要转座子DNA，并且在生化分析中抑制转座子切割和DNA整合。在1.7 Å分辨率下的晶体结构显示，Raltegravir与整合酶一样，在Mos1活性位点配位两个Mg2+或Mn2+离子。然而，在缺乏转座子末端的情况下，该药物采用了一种不同于原型泡沫病毒整合酶活性位点观察到的不寻常的紧密结合模式。
DNA transposases catalyze the movement of transposons around genomes by a cut-and-paste mechanism related to retroviral integration. Transposases and retroviral integrases share a common RNaseH-like domain with a catalytic DDE/D triad that coordinates the divalent cations required for DNA cleavage and integration. The anti-retroviral drugs Raltegravir and Elvitegravir inhibit integrases by displacing viral DNA ends from the catalytic metal ions. We demonstrate that Raltegravir, but not Elvitegravir, binds to Mos1 transposase in the presence of Mg2+ or Mn2+, without the requirement for transposon DNA, and inhibits transposon cleavage and DNA integration in biochemical assays. Crystal structures at 1.7 Å resolution show Raltegravir, in common with integrases, coordinating two Mg2+ or Mn2+ ions in the Mos1 active site. However, in the absence of transposon ends, the drug adopts an unusual, compact binding mode distinct from that observed in the active site of the prototype foamy virus integrase.
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影响因子：
5.6
作者：
Perryman AL;Forli S;Morris GM;Burt C;Cheng Y;Palmer MJ;Whitby K;McCammon JA;Phillips C;Olson AJ
通讯作者：
Olson AJ
影响因子：
5.8
作者：
Gouet, P;Courcelle, E;Métoz, F
通讯作者：
Métoz, F
影响因子：
16
作者：
Dawson, A;Finnegan, DJ
通讯作者：
Finnegan, DJ
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1111/j.1749-6632.2011.05972.x
发表时间：
2011-01-01
期刊：
PHARMACEUTICAL SCIENCE TO IMPROVE THE HUMAN CONDITION
影响因子：
--
作者：
Nguyen, Bach-Yen T.;Isaacs, Robin D.;Hazuda, Daria J.
通讯作者：
Hazuda, Daria J.