Nucleoplasmic mobilization of nucleostemin stabilizes MDM2 and promotes G2-M progression and cell survival.
Nucleoplasmic mobilization of nucleostemin stabilizes MDM2 and promotes G2-M progression and cell survival.
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DOI：
10.1242/jcs.037952
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发表时间：
2008-12-15
影响因子：
4
通讯作者：
Tsai RY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Meng L;Lin T;Tsai RY
核仁解体发生在有丝分裂和核仁应激过程中，释放出几种存在于核仁中的 MDM2 相互作用蛋白，这些蛋白具有 p53 稳定作用的共同活性。在这里，我们证明了 nucleostemin (NS)（一种富含癌症和干细胞的核仁蛋白）的动员通过稳定 MDM2 和抑制 p53 功能发挥相反的作用。我们的结果表明，NS 增加了 MDM2 的蛋白质稳定性和核质保留，并与 L23 竞争 MDM2 结合。当 NS 通过废除其核仁定位的突变或通过分解核仁的化疗药物释放到核质中时，这些活性显着升高。 NS 耗竭会降低 MDM2 蛋白，增加转录活性而不改变 p53 的蛋白水平，并在 U2OS 中触发 G2/M 停滞和细胞死亡，但在 H1299 细胞中则不会。这项工作揭示了核仁解体过程中 NS 的核质重新定位通过 MDM2 稳定和 p53 抑制来保障 G2/M 期转运和持续分裂细胞的存活。
Nucleolar disassembly occurs during mitosis and nucleolar stress, releasing several MDM2-interactive proteins residing in the nucleolus that share the common activity of p53 stabilization. Here, we demonstrated that mobilization of nucleostemin (NS), a cancer and stem cell-enriched nucleolar protein, plays the opposite role by stabilizing MDM2 and suppressing p53 functions. Our results showed that NS increases the protein stability and nucleoplasmic retention of MDM2, and competes with L23 for MDM2 binding. These activities are significantly elevated when NS is released into the nucleoplasm by mutations that abolish its nucleolar localization or by chemotherapeutic agents that disassemble the nucleoli. NS depletion decreases MDM2 protein, increases the transcriptional activities without changing the protein level of p53, and triggers G2/M arrest and cell death in U2OS but not in H1299 cells. This work reveals that nucleoplasmic relocation of NS during nucleolar disassembly safeguards the G2/M transit and survival of continuously dividing cells by MDM2 stabilization and p53 inhibition.
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