MicroRNA-4516-mediated regulation of MAPK10 relies on 3' UTR cis-acting variants and contributes to the altered risk of Hirschsprung disease.
MicroRNA-4516-mediated regulation of MAPK10 relies on 3' UTR cis-acting variants and contributes to the altered risk of Hirschsprung disease.
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DOI：
10.1136/jmedgenet-2019-106615
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发表时间：
2020-09
影响因子：
4
通讯作者：
Cai W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Y;Jiang Q;Chakravarti A;Cai H;Xu Z;Wu W;Gu B;Li L;Cai W
先天性巨结肠症 (HSCR) 是一种危及生命的先天性疾病，其中远端肠道完全缺失肠神经系统 (ENS)。最近的研究表明，miR-4516 显着抑制细胞迁移，作为其潜在靶点之一，MAPK10 可以作为 HSCR 发生的调节剂。因此，我们的目的是评估 miR-4516 和 MAPK10 在 HSCR 中的作用以及它们如何促进 HSCR 的发病机制。我们在病例对照研究中使用 MassArray 系统检查了 13 种遗传变异 (n = 1015)。我们进一步研究了 HSCR 病例和人神经细胞中 miR-4516 介导的 MAPK10 调节，以及 MAPK10 中顺式作用元件对 miR-4516 介导的调节和细胞迁移过程的影响。 MAPK10 中的三个阳性 3’UTR 变异与 HSCR 敏感性改变相关。我们还发现miR-4516直接调节MAPK10的表达，并且这种调节机制受到MAPK10的3'UTR顺式作用元件的显着影响。此外，敲除 MAPK10 可以挽救 miR-4516 对人类神经细胞迁移的影响。我们的研究结果表明 miR-4516 及其直接靶点 MAPK10 在 HSCR 风险中的关键作用，并强调顺式和转录后调节对 HSCR 发病机制的普遍重要性。
Hirschsprung disease (HSCR) is a life-threatening congenital disorder in which the enteric nervous system (ENS) is completely missing from the distal gut. Recent studies have shown that miR-4516 markedly inhibits cell migration, and as one of its potential targets, MAPK10 functions as a modifier for developing HSCR. We thus aimed to evaluate the role of miR-4516 and MAPK10 in HSCR and how they contribute to the pathogenesis of HSCR. We examined 13 genetic variants using the MassArray system in a case-control study (n = 1015). We further investigated miR-4516-mediated regulation of MAPK10 in HSCR cases and human neural cells, the effects of cis-acting elements in MAPK10 on miR-4516-mediated modulation and cell migration process. Three positive 3’UTR variants in MAPK10 were associated with altered HSCR susceptibility. We also showed that miR-4516 directly regulates MAPK10 expression, and this regulatory mechanism is significantly affected by the 3’UTR cis-acting elements of MAPK10. Additionally, knock-down of MAPK10 rescued the effect of miR-4516 on the migration of human neural cells. Our findings indicate a key role of miR-4516 and its direct target MAPK10 in HSCR risk, and highlight the general importance of cis- and posttranscriptional modulation for HSCR pathogenesis.
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