Butylated hydroxytoluene modulates DNA methylation in rats.
Butylated hydroxytoluene modulates DNA methylation in rats.
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丁基羟基甲苯调节大鼠 DNA 甲基化。
DOI：
--
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发表时间：
1998
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
L. Poirier
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
B. Vanyushin;N. Lopatina;C. Wise;F. Fullerton;L. Poirier
这项研究的主要观察结果是，单次腹腔注射丁基羟基甲苯（BHT，60 mg/kg 体重）会在数小时内导致雄性大鼠的肝脏、肾脏、心脏、脾脏、大脑和肺中的核 DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶（甲基转移酶）活性大幅增加。在大多数器官中，注射BHT后4小时即可观察到甲基转移酶活性的上升，在8小时时达到最大值，然后除肺和脑外，在16小时时逐渐降低至初始水平。在最大诱导时间，肝脏、肾脏和脾脏中的甲基转移酶活性分别增加约16倍、3倍和5倍。 96 小时第二次注射 BHT 导致肝甲基转移酶活性二次升高。对照大鼠肝核提取物的等电聚焦电泳显示 pI 4.7 和 7.4 蛋白质级分中存在甲基转移酶活性。两种组分对小牛胸腺 DNA 的甲基化效果均优于对黑腹果蝇 DNA 的甲基化效果。在 BHT 处理的大鼠的类似提取物中，在三个蛋白质级分中发现了甲基转移酶活性，其 pI 值分别等于 4.0、6.2 和 9.5。来自 BHT 处理的大鼠肝脏的大多数甲基转移酶组分对完全未甲基化的黑腹果蝇 DNA 的甲基化效果比对小牛胸腺 DNA 的甲基化效果更好。因此，BHT诱导甲基转移酶活性，优选地提供从头DNA甲基化。 BHT注射液对肝脏中S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)、S-腺苷高半胱氨酸(AdoHcy)含量及AdoMet/AdoHcy比值无显着影响。虽然 BHT 注射不会改变肝脏 DNA 中 5-甲基脱氧胞苷的含量，但它似乎确实改变了其他器官中的此类含量。 BHT 似乎会导致大鼠肝脏胞嘧啶 DNA 甲基转移酶基因的一些 CCGG 位点内部胞嘧啶残基的甲基化状态发生可逆变化。 BHT 还诱导肾甲基转移酶基因和肝 c-Ha-ras 基因的低甲基化。虽然 BHT 还增加 S-腺苷甲硫氨酸合成酶和 p53 基因的肝脏 mRNA 转录本，但它对与鼠甲基转移酶同源的甲基转移酶的相应 mRNA 转录本没有可检测到的影响。因此，BHT 会诱导大鼠甲基转移酶活性以及总 DNA 和各种基因的甲基化发生组织特异性可逆变化。大鼠肝脏中甲基转移酶活性的强烈增加伴随着在该器官中观察到的 BHT 诱导的甲基转移酶组的变化。
The major observation of this investigation is that a single intraperitoneal injection of butylated hydroxytoluene (BHT, 60 mg/kg body mass) results within a few hours in a strong increase in nuclear DNA(cytosine-5)-methyl transferase (methyl transferase) activity in the liver, kidneys, heart, spleen, brain and lungs of male rats. In most organs, the rise in methyl transferase activity is observed as early as 4 h after BHT injection, it reaches a maximum at 8 h and then, except for lungs and brain, gradually decreases to its initial level at 16 h. At the maximum induction times, the methyl transferase activity in liver, kidney and spleen increases by about 16-, 3- and 5-fold, respectively. A second BHT injection at 96 h results in a secondary rise in hepatic methyl transferase activity. Isoelectric focusing electrophoresis of control rat liver nuclear extracts showed methyl transferase activity in the pI 4.7 and 7.4 protein fractions. Both fractions methylate calf thymus DNA better than they do Drosophila melanogaster DNA. In similar extracts from BHT-treated rats, the methyl transferase activity is found in three protein fractions with pI values equal to 4.0, 6.2 and 9.5, respectively. Most of the methyl transferase fractions from the livers of BHT-treated rats methylate the completely unmethylated D. melanogaster DNA better than they do calf thymus DNA. Thus, BHT induces methyl transferase activity that preferably provides de novo DNA methylation. BHT injection had no significant effect on the hepatic contents of S-adenosylmethionine (AdoMet), S-adenosylhomocysteine (AdoHcy) and AdoMet/AdoHcy ratios. While BHT injection did not alter the 5-methyldeoxycytidine content in liver DNA, it did appear to alter such content in other organs. BHT appears to cause the reversible changes in the methylation status of an internal cytosine residue in some CCGG sites of the rat liver cytosine DNA-methyl transferase gene. BHT induces also hypomethylation of the renal methyl transferase gene and the hepatic c-Ha-ras gene. While BHT also increases the hepatic mRNA transcripts for the S-adenosylmethionine synthetase and the p53 genes, it had no detectable effects on the corresponding mRNA transcripts for methyl transferase homologous to murine methyl transferase. Thus, BHT induces tissue-specific reversible changes in methyl transferase activity and methylation of total DNA and various genes in rats. A strong increase in methyl transferase activity in rat liver is accompanied with BHT-induced change in the methyl transferase set observed in this organ.
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