Lysosomal GPCR-like protein LYCHOS signals cholesterol sufficiency to mTORC1.
Lysosomal GPCR-like protein LYCHOS signals cholesterol sufficiency to mTORC1.
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DOI：
10.1126/science.abg6621
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发表时间：
2022-09-16
期刊：
影响因子：
56.9
通讯作者：
Zoncu, Roberto
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shin, Hijai R.;Citron, Y. Rose;Wang, Lei;Tribouillard, Laura;Goul, Claire S.;Stipp, Robin;Sugasawa, Yusuke;Jain, Aakriti;Samson, Nolwenn;Lim, Chun-Yan;Davis, Oliver B.;Castaneda-Carpio, David;Qian, Mingxing;Nomura, Daniel K.;Perera, Rushika M.;Park, Eunyong;Covey, Douglas F.;Laplante, Mathieu;Evers, Alex S.;Zoncu, Roberto
溶酶体在感知必需营养物质（包括胆固醇）时协调细胞代谢和生长。通过对溶酶体蛋白质组的生物信息学分析，我们确定了溶酶体胆固醇信号（LYCHOS，以前被标记为g蛋白偶联受体155），这是一种多结构域跨膜蛋白，可使主要生长调节剂，雷帕霉素复合物1 （mTORC1）的蛋白激酶机制靶点的胆固醇依赖性激活。胆固醇结合到LYCHOS的n端透孔样区域，并使该位点发生突变，损害了mTORC1的激活。在高胆固醇浓度下，LYCHOS通过一个保守的细胞质面环结合到GATOR1复合体上，GATOR1复合体是一种用于拉格鸟苷三磷酸酶的gtpase激活蛋白。通过隔离GATOR1， LYCHOS促进胆固醇和rag依赖性mTORC1向溶酶体的募集。因此，LYCHOS在胆固醇感知的溶酶体途径中起作用，并将胆固醇浓度与mtorc1依赖性合成代谢信号相结合。
Lysosomes coordinate cellular metabolism and growth upon sensing of essential nutrients, including cholesterol. Through bioinformatic analysis of lysosomal proteomes, we identified LYsosomal CHOlesterol Signaling (LYCHOS, previously annotated as G-protein coupled receptor 155), a multidomain transmembrane protein that enables cholesterol-dependent activation of the master growth regulator, the protein kinase mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1). Cholesterol bound to the N-terminal permease-like region of LYCHOS, and mutating this site impaired mTORC1 activation. At high cholesterol concentrations, LYCHOS bound to the GATOR1 complex, a GTPase-activating protein for the Rag guanosine triphosphatases, through a conserved cytoplasm-facing loop. By sequestering GATOR1, LYCHOS promotes cholesterol- and Rag-dependent recruitment of mTORC1 to lysosomes. Thus, LYCHOS functions in a lysosomal pathway for cholesterol sensing, and couples cholesterol concentrations to mTORC1-dependent anabolic signaling.
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DOI：
10.1126/science.aag1417
发表时间：
2017-03-24
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Castellano BM;Thelen AM;Moldavski O;Feltes M;van der Welle RE;Mydock-McGrane L;Jiang X;van Eijkeren RJ;Davis OB;Louie SM;Perera RM;Covey DF;Nomura DK;Ory DS;Zoncu R
通讯作者：
Zoncu R
影响因子：
56.9
作者：
KOBILKA, BK;KOBILKA, TS;LEFKOWITZ, RJ
通讯作者：
LEFKOWITZ, RJ
影响因子：
56.9
作者：
Lawrence, Rosalie E.;Fromm, Simon A.;Zoncu, Roberto
通讯作者：
Zoncu, Roberto
影响因子：
4
作者：
Maekawa, Masashi;Fairn, Gregory D.
通讯作者：
Fairn, Gregory D.
影响因子：
16
作者：
Düvel K;Yecies JL;Menon S;Raman P;Lipovsky AI;Souza AL;Triantafellow E;Ma Q;Gorski R;Cleaver S;Vander Heiden MG;MacKeigan JP;Finan PM;Clish CB;Murphy LO;Manning BD
通讯作者：
Manning BD