Fine-tuning of Drp1/Fis1 availability by AKAP121/Siah2 regulates mitochondrial adaptation to hypoxia.
Fine-tuning of Drp1/Fis1 availability by AKAP121/Siah2 regulates mitochondrial adaptation to hypoxia.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2011.08.045
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发表时间：
2011-11-18
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Ronai ZA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim H;Scimia MC;Wilkinson D;Trelles RD;Wood MR;Bowtell D;Dillin A;Mercola M;Ronai ZA
确定线粒体融合和分裂的控制机制对于理解细胞对不同生理条件的适应至关重要。在这里，我们表明，缺氧诱导线粒体膜的分裂，依赖于线粒体支架蛋白AKAP 121的可用性。AKAP 121通过依赖于PKA的Drp 1磷酸化抑制和不依赖于PKA的Drp 1-Fis 1相互作用抑制来控制线粒体动力学。通过泛素连接酶Siah 2降低AKAP 121的可用性，缓解PKA对Drp 1的抑制，并增加其与Fis 1的相互作用，导致线粒体分裂。在缺乏Siah 2的细胞中观察到的高AKAP 121水平在模拟缺血下减弱了心肌细胞的分裂并减少了心肌细胞的凋亡。心肌梗死后Siah 2 −/−小鼠的心肌细胞大小和细胞死亡程度降低。抑制Siah 2或Drp 1在孵化C.会缩短它们的寿命。通过调节Fis 1/Drp 1复合物的可用性，我们的研究确定Siah 2作为缺氧诱导的线粒体分裂的关键调节因子，以及其在缺血性损伤和线虫寿命中的生理意义。
Defining the mechanisms underlying the control of mitochondrial fusion and fission is critical to understanding cellular adaptation to diverse physiological conditions. Here we demonstrate that hypoxia induces fission of mitochondrial membranes, dependent on availability of the mitochondrial scaffolding protein AKAP121. AKAP121 controls mitochondria dynamics through PKA-dependent inhibitory phosphorylation of Drp1 and PKA-independent inhibition of Drp1-Fis1 interaction. Reduced availability of AKAP121 by the ubiquitin ligase Siah2 relieves Drp1 inhibition by PKA and increases its interaction with Fis1, resulting in mitochondrial fission. High AKAP121 levels, seen in cells lacking Siah2, attenuate fission and reduce apoptosis of cardiomyocytes under simulated ischemia. Infarct size and degree of cell death were reduced in Siah2−/− mice subjected to myocardial infarction. Inhibition of Siah2 or Drp1 in hatching C. elegans reduces their life span. Through modulating Fis1/Drp1 complex availability, our studies identify Siah2 as a key regulator of hypoxia-induced mitochondrial fission and its physiological significance in ischemic injury and nematode life span.
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影响因子：
4.8
作者：
Olichon, A;Baricault, L;Lenaers, G
通讯作者：
Lenaers, G
DOI：
10.1016/j.bbadis.2008.11.011
发表时间：
2009-12
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作者：
Lackner, Laura L.;Nunnari, Jodi M.
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Nunnari, Jodi M.
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作者：
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通讯作者：
Martinou, JC
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作者：
Nakayama, K;Frew, IJ;Ronai, Z
通讯作者：
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