A Smad3 and TTF-1/NKX2-1 complex regulates Smad4-independent gene expression.
A Smad3 and TTF-1/NKX2-1 complex regulates Smad4-independent gene expression.
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甲状腺转录因子-1（TTF-1，也称为 NKX2-1）是肺上皮细胞中的组织特异性转录因子。尽管TTF-1抑制肺腺癌细胞中转化生长因子-β(TGF-β)诱导的上皮-间质转化，但TTF-1抑制TGF-β功能的机制尚不清楚。在这里，我们证明 TTF-1 破坏核 Smad3-Smad4 复合物，而不影响磷酸化 Smad3 的核定位。通过染色质免疫沉淀和测序进行的全基因组分析表明，TTF-1 与染色质上的 Smad3 共定位，并改变整个基因组中的 Smad3 结合模式，而 TTF-1 通常抑制 Smad4 与染色质的结合。此外，当 TGF-β 信号传导缺失时，Smad3 在一些 Smad3 结合区域与 TTF-1 一起结合染色质，但不与 Smad4 结合，并且敲除 Smad4 表达不会减弱这些区域中的 Smad3 结合。因此，TTF-1可能与Smad4竞争与Smad3的相互作用，并且在TTF-1存在的情况下，Smad3独立于Smad4调节某些基因的转录。这些发现提供了 TTF-1 调节 TGF-β-Smad 信号传导的新模型。
Thyroid transcription factor-1 (TTF-1, also known as NKX2-1) is a tissue-specific transcription factor in lung epithelial cells. Although TTF-1 inhibits the epithelial-to-mesenchymal transition induced by transforming growth factor-β (TGF-β) in lung adenocarcinoma cells, the mechanism through which TTF-1 inhibits the functions of TGF-β is unknown. Here we show that TTF-1 disrupts the nuclear Smad3-Smad4 complex without affecting the nuclear localization of phospho-Smad3. Genome-wide analysis by chromatin immunoprecipitation followed by sequencing revealed that TTF-1 colocalizes with Smad3 on chromatin and alters Smad3-binding patterns throughout the genome, while TTF-1 generally inhibits Smad4 binding to chromatin. Moreover, Smad3 binds to chromatin together with TTF-1, but not with Smad4, at some Smad3-binding regions when TGF-β signaling is absent, and knockdown of Smad4 expression does not attenuate Smad3 binding in these regions. Thus, TTF-1 may compete with Smad4 for interaction with Smad3, and in the presence of TTF-1, Smad3 regulates the transcription of certain genes independently of Smad4. These findings provide a new model of regulation of TGF-β-Smad signaling by TTF-1.
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影响因子：
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Ji, Hongkai;Jiang, Hui;Ma, Wenxiu;Johnson, David S.;Myers, Richard M.;Wong, Wing H.
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Mullen AC;Orlando DA;Newman JJ;Lovén J;Kumar RM;Bilodeau S;Reddy J;Guenther MG;DeKoter RP;Young RA
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Perner, S.;Wagner, P. L.;Rubin, M. A.
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Morikawa, M.;Koinuma, D.;Miyazono, K.;Heldin, C-H
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