Positive cardiac inotrope omecamtiv mecarbil activates muscle despite suppressing the myosin working stroke.
Positive cardiac inotrope omecamtiv mecarbil activates muscle despite suppressing the myosin working stroke.
复制标题
DOI：
10.1038/s41467-018-06193-2
复制
发表时间：
2018-09-21
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ostap EM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Woody MS;Greenberg MJ;Barua B;Winkelmann DA;Goldman YE;Ostap EM
奥美卡替伐尔（OM）是一种正性心肌收缩力药物，正处于治疗心力衰竭的3期临床试验阶段。尽管最初被描述为一种直接的肌球蛋白激活剂，但后续研究与这一描述不符，且无法解释OM介导的心脏功能增强。在此，我们通过对心肌肌球蛋白进行的单分子生物物理实验表明，OM抑制肌球蛋白的工作冲程，并使肌动球蛋白的附着时间延长5倍，这解释了在体外观察到的该药物的抑制作用。OM还使肌动蛋白的解离速率不受所施加的负荷和ATP浓度的影响。令人惊讶的是，OM存在时心肌力量输出的增加可以通过OM抑制的肌球蛋白分子对细丝的协同激活来解释。对肌球蛋白的选择性抑制是一种意想不到的肌肉激活途径，可能会指导未来治疗药物的开发。
奥美卡替伐尔（OM）是一种用于治疗心力衰竭临床试验的正性心肌收缩力药物，其作用机制尚未完全明确。在此，作者表明OM抑制肌球蛋白的工作冲程并延长肌动球蛋白的附着时间，并提出了一个模型，该模型使OM在体内引起的心脏功能增强与在体外观察到的抑制作用相协调。
Omecamtiv mecarbil (OM) is a positive cardiac inotrope in phase-3 clinical trials for treatment of heart failure. Although initially described as a direct myosin activator, subsequent studies are at odds with this description and do not explain OM-mediated increases in cardiac performance. Here we show, via single-molecule, biophysical experiments on cardiac myosin, that OM suppresses myosin’s working stroke and prolongs actomyosin attachment 5-fold, which explains inhibitory actions of the drug observed in vitro. OM also causes the actin-detachment rate to become independent of both applied load and ATP concentration. Surprisingly, increased myocardial force output in the presence of OM can be explained by cooperative thin-filament activation by OM-inhibited myosin molecules. Selective suppression of myosin is an unanticipated route to muscle activation that may guide future development of therapeutic drugs. Omecamtiv mecarbil (OM) is a positive cardiac inotrope in clinical trials for the treatment of heart failure whose mechanism of action is incompletely understood. Here the authors show that OM inhibits myosin's working stroke and prolongs actomyosin attachment and propose a model that reconciles the OM-induced increase in cardiac performance in vivo with the inhibitory actions observed in vitro.
登录
查看更多内容
肌球蛋白我可以充当分子力传感器。
影响因子：
56.9
作者：
Laakso, Joseph M.;Lewis, John H.;Shuman, Henry;Ostap, E. Michael
通讯作者：
Ostap, E. Michael
影响因子：
4.3
作者：
Hashem S;Tiberti M;Fornili A
通讯作者：
Fornili A
影响因子：
2.9
作者：
Liu, Yingying;White, Howard D.;Forgacs, Eva
通讯作者：
Forgacs, Eva
DOI：
10.1101/sqb.1973.037.01.037
发表时间：
1973-01-01
期刊：
COLD SPRING HARBOR SYMPOSIA ON QUANTITATIVE BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
BREMEL, RD;MURRAY, JM;WEBER, A
通讯作者：
WEBER, A
影响因子：
64.8
作者：
FINER, JT;SIMMONS, RM;SPUDICH, JA
通讯作者：
SPUDICH, JA