Mechanism of ritonavir changes in methadone pharmacokinetics and pharmacodynamics: I. Evidence against CYP3A mediation of methadone clearance.
Mechanism of ritonavir changes in methadone pharmacokinetics and pharmacodynamics: I. Evidence against CYP3A mediation of methadone clearance.
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DOI：
10.1038/clpt.2008.104
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发表时间：
2008-10
影响因子：
6.7
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
利托那韦可降低美沙酮血浆浓度，归因于 CYP3A 诱导，但实际机制尚不清楚。我们确定了利托那韦对健康 HIV 阴性志愿者的立体选择性美沙酮药代动力学和临床效果（瞳孔缩小）的影响。受试者在不进行任何治疗后接受静脉注射加口服（氘标记）外消旋美沙酮、短期（3 天）和稳态利托那韦治疗。急性和稳态利托那韦分别引起全身和表观口服 R-和 S-美沙酮清除率的 1.5 倍和 2 倍诱导。利托那韦使肾脏清除率增加 40-50%，立体选择性 (S>R) 使美沙酮肝脏 N-去甲基化增加 50-80%，提取率提高 2 倍，清除率提高 2 倍。尽管显着抑制肠道 P-糖蛋白，但生物利用度没有变化。肠和肝CYP3A 被抑制>70%。利托那韦使美沙酮血浆浓度-瞳孔缩小曲线向左和向上移动。利托那韦快速诱导美沙酮清除是由于肾脏清除增加和肝脏代谢诱导所致。尽管 CYP3A 受到严重抑制，但美沙酮代谢仍被诱导，这表明 CYP3A 在临床美沙酮代谢和清除中没有作用。利托那韦可能会改变美沙酮的药效学。
Ritonavir diminishes methadone plasma concentrations, attributed to CYP3A induction, but actual mechanisms are unknown. We determined ritonavir effects on stereoselective methadone pharmacokinetics and clinical effects (pupillary miosis) in healthy HIV-negative volunteers. Subjects received intravenous plus oral (deuterium-labeled) racemic methadone after nothing, short-term (3 day) and steady-state ritonavir. Acute and steady-state ritonavir, respectively, caused 1.5- and 2-fold induction of systemic and apparent oral R- and S-methadone clearances. Ritonavir increased renal clearance 40-50%, and stereoselectively (S>R) increased methadone hepatic N-demethylation 50-80%, extraction 2-fold, and clearance 2-fold. Bioavailability was unchanged, despite significant inhibition of intestinal P-glycoprotein. Intestinal and hepatic CYP3A was inhibited >70%. Ritonavir shifted methadone plasma concentration-miosis curves leftward and upward. Rapid ritonavir induction of methadone clearance results from increased renal clearance and induced hepatic metabolism. Induction of methadone metabolism occurred despite profound CYP3A inhibition, suggesting no role for CYP3A in clinical methadone metabolism and clearance. Ritonavir may alter methadone pharmacodynamics.
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影响因子：
5.8
作者：
Dagenais, C;Graff, CL;Pollack, GM
通讯作者：
Pollack, GM
影响因子：
6.7
作者：
Hogeland, G. W.;Swindells, S.;Lindley, C. M.
通讯作者：
Lindley, C. M.
DOI：
10.1097/01.qai.0000219769.89679.ec
发表时间：
2006-04-15
影响因子：
3.6
作者：
Bruce, RD;Altice, FL;Friedland, GH
通讯作者：
Friedland, GH
影响因子：
3.9
作者：
Faucette, SR;Wang, HB;LeCluyse, EL
通讯作者：
LeCluyse, EL
影响因子：
2.9
作者：
Bouër, R;Barthe, L;Houin, G
通讯作者：
Houin, G