Inhibitor mediated protein degradation.
Inhibitor mediated protein degradation.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2012.04.008
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发表时间：
2012-05-25
影响因子：
--
通讯作者：
Hedstrom L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Long MJ;Gollapalli DR;Hedstrom L
能导致靶蛋白降解的药物的发现在很大程度上是偶然的。在这里，我们报告的叔丁基氨基甲酸酯保护的精氨酸（Boc 3Arg）部分提供了一个通用的策略，降解诱导抑制剂的设计。共价灭活剂依他尼酸和硫代苯并呋咱在与Boc 3Arg连接时引起哺乳动物细胞中谷胱甘肽-S-转移酶的特异性降解。类似地，当用连接至Boc 3Arg的非共价抑制剂甲氧苄啶处理细胞时，诱导二氢叶酸还原酶的降解。降解是快速和稳健的，在1.3-5小时内消耗30-80%的这些丰富的靶蛋白。蛋白酶体是Boc 3Arg介导的降解所必需的，但ATP不是必需的，泛素途径似乎不参与。这些结果表明，Boc 3Arg部分可以提供一个通用的策略来构建抑制剂，诱导靶向蛋白质降解。
The discovery of drugs that cause the degradation of their target proteins has been largely serendipitous. Here we report that the tert-butyl carbamate-protected arginine (Boc3Arg) moiety provides a general strategy for the design of degradation-inducing inhibitors. The covalent inactivators ethacrynic acid and thiobenzofurazan cause the specific degradation of glutathione-S-transferase in mammalian cells when linked to Boc3Arg. Similarly, the degradation of dihydrofolate reductase is induced when cells are treated with the noncovalent inhibitor trimethoprim linked to Boc3Arg. Degradation is rapid and robust, with 30–80% of these abundant target proteins consumed within 1.3–5 hours. The proteasome is required for Boc3Arg-mediated degradation, but ATP is not necessary and the ubiquitin pathways do not appear to be involved. These results suggest that the Boc3Arg moiety may provide a general strategy to construct inhibitors that induce targeted protein degradation.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4
作者：
Asher, Gad;Reuven, Nina;Shaul, Yosef
通讯作者：
Shaul, Yosef
DOI：
10.1046/j.1432-1327.1999.00024.x
发表时间：
1999-01-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
Lévy, F;Johnston, JA;Varshavsky, A
通讯作者：
Varshavsky, A
影响因子：
56.9
作者：
DOHMEN, RJ;WU, PP;VARSHAVSKY, A
通讯作者：
VARSHAVSKY, A
影响因子：
16.6
作者：
Finley D
通讯作者：
Finley D