Investigating causality in the association between DNA methylation and prevalent T2D using a bidirectional two-sample Mendelian Randomization
Investigating causality in the association between DNA methylation and prevalent T2D using a bidirectional two-sample Mendelian Randomization
复制标题
使用双向双样本孟德尔随机化研究 DNA 甲基化与流行的 T2D 之间的因果关系
DOI：
10.1101/2022.07.20.22277870
复制
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Juvinao-Quintero D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Juvinao-Quintero D
目的多项研究已确定 2 型糖尿病 (T2D) 与 DNA 甲基化 (DNAm) 之间的关联。然而，这些关联的因果作用仍不清楚。本研究旨在为 DNA 甲基化与 T2D 之间的因果关系提供证据。方法我们实施了双向双样本孟德尔随机化 (2SMR)，以评估先前在欧洲流行的 T2D 的表观基因组范围关联研究 (meta-EWAS) 的荟萃分析中检测到的 58 个 CpG 位点的因果关系。我们从最大的 GWAS 中检索了 T2D 和 DNAm 的遗传代理。当较大数据集中没有感兴趣的关联时，我们还使用了雅芳父母和儿童纵向研究（ALSPAC，英国）的数据。我们确定了 62 个独立的 SNP 作为 T2D 的代表，并确定了 39 个甲基化数量性状位点或 mQTL 作为 58 个 T2D 相关 CpG 中 30 个的代表。我们使用 Bonferroni 对多重测试进行校正，并分别基于 T2D⟶ DNAm 方向的 aP< 1.0×10−3 或 P< 2.0×10−3 以及 2SMR 的相反 DNAm ⟶ T2D 方向推断因果关系。结果我们在 T2D 上的 cg25536676 (DHCR24) 处发现了 DNAm 因果关系的有力证据，其中转化增加 该位点的 DNAm 残留与 43% (OR=1.43, 95%CI=1.15-1.78,P=0.001) 较高的 T2D 风险相关。我们推断了评估的其余 CpG 位点的可能因果方向。计算机分析显示，分析的 CpG 富集了 eQTM，并且针对依赖于 2SMR 预测的因果关系方向的特定性状进行了富集。结论我们确定了一个映射到与脂质代谢相关的基因 (DHCR24) 的 CpG，作为一种新的因果生物标志物 T2D 的风险。先前在观察性研究（BMI、腰围、HDL-胆固醇、胰岛素）和 MR 分析（LDL-胆固醇）中，同一基因区域内的 CpG 与 T2D 相关特征相关。因此，我们假设 DHCR24 中的候选 CpG 可能是已知可改变危险因素与 T2D 之间关联的因果中介。应进行正式的因果中介分析以进一步验证这一假设。
AimSeveral studies have identified associations between type 2 diabetes (T2D) and DNA methylation (DNAm). However, the causal role of these associations remains unclear. This study aims to provide evidence for a causal relationship between DNA methylation and T2D.MethodsWe implemented a bidirectional two-sample Mendelian randomization (2SMR) to evaluate causality at 58 CpG sites previously detected in a meta-analysis of epigenome-wide association studies (meta-EWAS) of prevalent T2D in Europeans. We retrieved genetic proxies for T2D and DNAm from the largest GWAS available. We also used data from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC, UK) when associations of interest were not available in the larger datasets. We identified 62 independent SNPs as proxies for T2D, and 39 methylation quantitative trait loci or mQTL as proxies for 30 of the 58 T2D-related CpGs. We applied correction for multiple testing using Bonferroni and inferred causality based on aP< 1.0×10−3orP< 2.0×10−3for the T2D⟶ DNAm direction, and the opposing DNAm ⟶ T2D direction of the 2SMR, respectively.ResultsWe found strong evidence of causality of DNAm at cg25536676 (DHCR24) on T2D, where an increase in transformed residuals of DNAm at this site were associated with 43% (OR=1.43, 95%CI=1.15-1.78,P=0.001) higher risk of T2D. We infer a likely causal direction for the remaining CpG sites assessed.In silicoanalyses showed that CpGs analyzed were enriched for eQTMs, and for specific traits dependent on the direction of causality predicted by 2SMR.ConclusionsWe identified one CpG mapping to a gene related with the metabolism of lipids (DHCR24), as a novel causal biomarker for the risk of T2D. CpGs within the same gene-region have previously been associated with T2D-related traits in observational studies (BMI, waist circumference, HDL-cholesterol, insulin) and in MR analyses (LDL-cholesterol). Thus, we hypothesize that our candidate CpG inDHCR24may be a causal mediator of the association between known modifiable risk factors and T2D. Formal causal mediation analysis should be implemented to further validate this assumption.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.5
作者：
Kulkarni, Hemant;Kos, Mark Z.;Carless, Melanie A.
通讯作者：
Carless, Melanie A.
影响因子：
3.5
作者：
Albao, Dominic S.;Cutiongco-de la Paz, Eva Maria;Seielstad, Mark
通讯作者：
Seielstad, Mark
影响因子：
7.7
作者：
Relton CL;Gaunt T;McArdle W;Ho K;Duggirala A;Shihab H;Woodward G;Lyttleton O;Evans DM;Reik W;Paul YL;Ficz G;Ozanne SE;Wipat A;Flanagan K;Lister A;Heijmans BT;Ring SM;Davey Smith G
通讯作者：
Davey Smith G
与 2 型糖尿病、空腹血糖和 HbA1c 水平相关的血液 DNA 甲基化标记：一项针对 316 对成人双胞胎的表观基因组关联研究。
影响因子：
4.4
作者：
Zhaonian Wang;H. Peng;W. Gao;W. Cao;J. Lv;Canqing Yu;Tao Huang;Dianjianyi Sun;Biqi Wang;C. Liao;Y. Pang;Z. Pang;L. Cong;Hua Wang;Xian;Yu Liu;Liming Li
通讯作者：
Liming Li
Liu, G. J. 和 Takeuchi, H.：“achatin-I（一种 Achatina 内源性神经活性肽）对 5-羟色胺反应的调节作用。”
DOI：
--
发表时间：
--
期刊：
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--