Phosphorylation of the mutant K303R estrogen receptor alpha at serine 305 affects aromatase inhibitor sensitivity.
Phosphorylation of the mutant K303R estrogen receptor alpha at serine 305 affects aromatase inhibitor sensitivity.
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DOI：
10.1038/onc.2009.520
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发表时间：
2010-04-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Fuqua, S. A. W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barone, I.;Iacopetta, D.;Covington, K. R.;Cui, Y.;Tsimelzon, A.;Beyer, A.;Ando, S.;Fuqua, S. A. W.
关键词：
我们之前在浸润性乳腺癌中的 ERα 残基 303 (K303R) 处发现了赖氨酸到精氨酸的转变，当在 MCF-7 乳腺癌细胞中表达时，这赋予了对芳香酶抑制剂 (AI) 阿那曲唑 (Ana) 的抗性。在这里，我们表明 AI 耐药性是通过 IGF-1R/IRS-1/Akt 通路与 ERα 的串扰增强而产生的，而与 K303R 突变相邻的丝氨酸 (S) 残基 305 在介导这种串扰中发挥着关键作用。 ERα S305 残基是改变对他莫昔芬反应的重要位点；因此，我们质疑该网站是否也会影响人工智能的反应。我们生成了表达野生型（WT）、K303R ERα或双K303R/S305A突变受体的稳定转染子，并发现与K303R突变表达相关的AI抗性表型依赖于受体内S305的激活。 Ana 显着降低表达 K303R/S305A 的细胞的生长。用阻断肽防止 S305 磷酸化可抑制 IGF-1R/IRS-1/Akt 激活，并恢复 AI 敏感性。我们的数据表明，K303R 突变和 S305 ERα 残基可能是乳腺癌中芳香酶抑制剂反应的新决定因素，而阻断 S305 磷酸化代表了治疗对激素治疗耐药的肿瘤的新治疗策略。
We previously identified a lysine to arginine transition at residue 303 (K303R) in ERα in invasive breast cancers, which confers resistance to the aromatase inhibitor (AI) anastrozole (Ana) when expressed in MCF-7 breast cancer cells. Here we show that AI resistance arises through an enhanced cross-talk of the IGF-1R/IRS-1/Akt pathway with ERα, and the serine (S) residue 305 adjacent to the K303R mutation plays a key role in mediating this cross-talk. The ERα S305 residue is an important site that modifies response to tamoxifen; thus, we questioned whether this site could also influence AI response. We generated stable transfectants expressing wild-type (WT), K303R ERα, or a double K303R/S305A mutant receptor, and found that the AI-resistant phenotype associated with expression of the K303R mutation was dependent on activation of S305 within the receptor. Ana significantly reduced growth in K303R/S305A-expressing cells. Preventing S305 phosphorylation with a blocking peptide inhibited IGF-1R/IRS-1/Akt activation, and also restored AI sensitivity. Our data suggest that the K303R mutation and the S305 ERα residue may be a novel determinant of aromatase inhibitor response in breast cancer, and blockade of S305 phosphorylation represents a new therapeutic strategy for treating tumors resistant to hormone therapy.
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