Paradoxical enhancement of hepatic metabolism of 7-ketocholesterol in sterol 27-hydroxylase-deficient mice.
Paradoxical enhancement of hepatic metabolism of 7-ketocholesterol in sterol 27-hydroxylase-deficient mice.
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甾醇 27-羟化酶缺陷型小鼠中 7-酮胆固醇肝脏代谢的反常增强。
DOI：
10.1016/s1388-1981(02)00156-7
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发表时间：
2002
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Brown,AndrewJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lyons,MalcolmA;Maeda,Nobuyo;Brown,AndrewJ
7-酮胆固醇（7 KC）是动脉粥样硬化斑块中发现的主要氧化固醇，据信来源于内源性和外源性（来自饮食）。之前，我们已经证明，在肝脂蛋白摄取后，在模型乳糜微粒残留脂肪乳剂中递送的7 KC代谢更快，排泄到肠道和粪便中的程度远高于同时给予的胆固醇。此外，我们已经表明，人7 KC代谢依赖于甾醇27-羟化酶（27 OHase）。在目前的工作中，我们利用了一个小鼠模型，具有无效突变的甾醇27-羟化酶基因，Cyp 27，进一步研究代谢和潜在的动脉积累的7 KC与胆固醇。尽管Cyp 27（Cyp 27 −/−）中存在纯合无效突变，但与野生型对照小鼠相比，在Cyp 27 −/−动物中观察到7 KC的代谢和排泄更大。注射后6小时，Cyp 27 −/−小鼠的睾丸中7 KC水平较高，但到24小时，敲除小鼠和对照小鼠之间没有显著差异。我们的结论是，与人类相比，小鼠没有绝对的27 OHase的需求，以代谢7 KC，必须依赖于替代侧链氧化途径。
7-Ketocholesterol (7KC) is a major oxysterol found in atherosclerotic plaque and is believed to be derived both endogenously and exogenously (from the diet). Previously, we have demonstrated that subsequent to hepatic lipoprotein uptake, 7KC delivered in a model chylomicron remnant lipid emulsion is metabolised more rapidly and excreted into the intestinal tract and faeces to a much greater extent than simultaneously administered cholesterol. Furthermore, we have shown that human 7KC metabolism is dependent upon sterol 27-hydroxylase (27OHase). In the present work, we utilised a mouse model possessing the null mutation in the sterol 27-hydroxylase gene, Cyp27, to further investigate the metabolism and potential arterial accumulation of 7KC versus cholesterol. Despite the homozygous null mutation in Cyp27 (Cyp27−/−), 7KC was observed to undergo greater metabolism and excretion in the Cyp27−/− animals compared with the wild-type control mice. Six hours post-injection, 7KC levels were greater in aortae from Cyp27−/− mice but by 24 h, there was no significant difference between the knockout and control mice. We conclude that in contrast to humans, mice do not have an absolute requirement for 27OHase in order to metabolise 7KC and must rely on alternative side-chain oxidising pathways.
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