Allostery governs Cdk2 activation and differential recognition of CDK inhibitors.
Allostery governs Cdk2 activation and differential recognition of CDK inhibitors.
复制标题
DOI：
10.1038/s41589-020-00725-y
复制
发表时间：
2021-04
影响因子：
14.8
通讯作者：
Levinson NM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Majumdar A;Burban DJ;Muretta JM;Thompson AR;Engel TA;Rasmussen DM;Subrahmanian MV;Veglia G;Thomas DD;Levinson NM
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是真核细胞周期的主要调节因子。为了被激活，CDK需要调节磷酸化和同源细胞周期蛋白亚基的结合。我们研究了G1/S激酶Cdk 2在溶液中的活化过程，并开发了一个热力学模型，描述了调节磷酸化，细胞周期蛋白结合和抑制剂结合之间的变构耦合。结果解释了为什么单体Cdk 2缺乏活性，尽管采样的活性样状态，揭示了调节磷酸化增强变构耦合与细胞周期蛋白亚基，并表明这种耦合的基础差异识别的Cdk 2和Cdk 4抑制剂。我们确定了一个变构枢纽，已分化之间的Cdk 2和Cdk 4，并表明该枢纽控制变构耦合的强度。Cdk 4的改变的变构布线导致对通用肽底物的活性受损，以及对其主要底物视网膜母细胞瘤（RB）的相对特化。
Cyclin-dependent kinases (CDKs) are the master regulators of the eukaryotic cell cycle. To become activated, CDKs require both regulatory phosphorylation and binding of a cognate cyclin subunit. We studied the activation process of the G1/S kinase Cdk2 in solution and developed a thermodynamic model that describes the allosteric coupling between regulatory phosphorylation, cyclin binding, and inhibitor binding. The results explain why monomeric Cdk2 lacks activity despite sampling an active-like state, reveal that regulatory phosphorylation enhances allosteric coupling with the cyclin subunit, and show that this coupling underlies differential recognition of Cdk2 and Cdk4 inhibitors. We identify an allosteric hub that has diverged between Cdk2 and Cdk4 and show that this hub controls the strength of allosteric coupling. The altered allosteric wiring of Cdk4 leads to compromised activity toward generic peptide substrates, and comparative specialization toward its primary substrate Retinoblastoma (RB).
登录
查看更多内容
ABL酪氨酸激酶结构域中的SRC样不活跃构象。
影响因子：
9.8
作者：
Levinson NM;Kuchment O;Shen K;Young MA;Koldobskiy M;Karplus M;Cole PA;Kuriyan J
通讯作者：
Kuriyan J
DOI：
10.1042/bcj20170771
发表时间：
2018-06-26
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Levinson NM
通讯作者：
Levinson NM
影响因子：
1
作者：
Hagelueken, Gregor;Ward, Richard;Naismith, James H.;Schiemann, Olav
通讯作者：
Schiemann, Olav
影响因子：
64.5
作者：
FISHER, RP;MORGAN, DO
通讯作者：
MORGAN, DO
影响因子：
14.8
作者：
Cyphers, Soreen;Ruff, Emily F.;Levinson, Nicholas M.
通讯作者：
Levinson, Nicholas M.