Translocation pause of remdesivir-containing primer/template RNA duplex within SARS-CoV-2's RNA polymerase complexes.
Translocation pause of remdesivir-containing primer/template RNA duplex within SARS-CoV-2's RNA polymerase complexes.
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SARS-COV-2的RNA聚合酶复合物中含有雷氏剂的底漆/模板RNA双链体的易位暂停。
DOI：
10.3389/fmolb.2022.999291
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发表时间：
2022
影响因子：
5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
严重急性呼吸综合征冠状病毒-2 （SARS-CoV-2）的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）将瑞德西韦并入RNA引物的机制仍有待在分子水平上完全确定。在这里，我们比较了单磷酸瑞德西韦（RMP）或单磷酸腺苷（AMP）掺入后的分子动力学（MD）模拟。我们发现当RMP位于第三引物位置时，Mg2+-焦磷酸（PPi）与聚合酶的结合更紧密。Mg2+-PPi对RMP添加的引物/模板（P/T） RNA双工复合物的亲和力增加，在RMP中引入了一个带有K593侧链的取代氰基的新氢键。新的相互作用破坏了一个氢键网络的开关机制，这对于P/T双相产物的易位和打开一个空的ntp结合位点是必不可少的，这是下一个引物延伸所必需的。此外，S861侧链与RMP在i+3位置的1 ' -氰基之间的立体相互作用阻碍了RMP向i+ 4位置的移位，其中i标记了插入位点。这些发现对于指导设计更有效的SARS-CoV-2 RNA聚合酶抑制剂特别有价值。
The mechanism of remdesivir incorporation into the RNA primer by the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) remains to be fully established at the molecular level. Here, we compare molecular dynamics (MD) simulations after incorporation of either remdesivir monophosphate (RMP) or adenosine monophosphate (AMP). We find that the Mg2+-pyrophosphate (PPi) binds more tightly to the polymerase when the added RMP is at the third primer position than in the AMP added complex. The increased affinity of Mg2+-PPi to the RMP-added primer/template (P/T) RNA duplex complex introduces a new hydrogen bond of a substituted cyano group in RMP with the K593 sidechain. The new interactions disrupt a switching mechanism of a hydrogen bond network that is essential for translocation of the P/T duplex product and for opening of a vacant NTP-binding site necessary for next primer extension. Furthermore, steric interactions between the sidechain of S861 and the 1′-cyano group of RMP at position i+3 hinders translocation of RMP to the i + 4 position, where i labels the insertion site. These findings are particularly valuable to guide the design of more effective inhibitors of SARS-CoV-2 RNA polymerase.
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影响因子：
16.6
作者：
Kokic G;Hillen HS;Tegunov D;Dienemann C;Seitz F;Schmitzova J;Farnung L;Siewert A;Höbartner C;Cramer P
通讯作者：
Cramer P
影响因子：
18.2
作者：
Byléhn F;Menéndez CA;Perez-Lemus GR;Alvarado W;de Pablo JJ
通讯作者：
de Pablo JJ
影响因子：
16
作者：
Bravo JPK;Dangerfield TL;Taylor DW;Johnson KA
通讯作者：
Johnson KA
影响因子：
64.5
作者：
Franklin, MC;Wang, JM;Steitz, TA
通讯作者：
Steitz, TA
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K