Crystal structure of the stress-inducible human heat shock protein 70 substrate-binding domain in complex with peptide substrate.
Crystal structure of the stress-inducible human heat shock protein 70 substrate-binding domain in complex with peptide substrate.
复制标题
DOI：
10.1371/journal.pone.0103518
复制
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Marmorstein R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang P;Leu JI;Murphy ME;George DL;Marmorstein R
HSP70 分子伴侣家族的作用是维持蛋白质质量控制和稳态。主要的应激诱导形式 HSP70（也称为 HSP72 或 HSPA1A）被认为是重要的抗癌药物靶点，因为它在许多人类癌症中持续过度表达并促进癌细胞存活。所有 HSP70 家族成员均包含两个功能域：N 端核苷酸结合域 (NBD) 和 C 端蛋白质底物结合域 (SBD)；后者又分为 SBDα 和 SBDβ 子结构域。细菌直系同源物 DnaK 的 NBD 和 SBD 结构已得到表征，但仅确定了真核 HSP70 蛋白的分离 NBD 和 SBDα 片段。在这里，我们报告了底物结合的人 HSP70-SBD 的晶体结构，分辨率为 2 埃。该 SBD 的整体折叠与底物结合的 DnaK 结构中的相应结构域相似，证实了直系同源细菌和人类 HSP70 蛋白的相似整体结构。然而，在肽-HSP70-SBD复合物中观察到构象差异，特别是在将SBDα桥接到SBDβ的环Lα,β以及连接SBD和NBD的环LL,1中。 DnaK 和 HSP70 之间的 SBDα 和 SBDβ 亚结构域之间的相互作用以及底物识别模式也不同。这表明不同的 HSP70 蛋白识别其各自底物的方式可能存在差异。底物结合的 HSP70-SBD 复合物的高分辨率结构为合理设计优先靶向该 C 端结构域的小分子化合物提供了分子平台，以调节人类 HSP70 功能。
The HSP70 family of molecular chaperones function to maintain protein quality control and homeostasis. The major stress-induced form, HSP70 (also called HSP72 or HSPA1A) is considered an important anti-cancer drug target because it is constitutively overexpressed in a number of human cancers and promotes cancer cell survival. All HSP70 family members contain two functional domains: an N-terminal nucleotide binding domain (NBD) and a C-terminal protein substrate-binding domain (SBD); the latter is subdivided into SBDα and SBDβ subdomains. The NBD and SBD structures of the bacterial ortholog, DnaK, have been characterized, but only the isolated NBD and SBDα segments of eukaryotic HSP70 proteins have been determined. Here we report the crystal structure of the substrate-bound human HSP70-SBD to 2 angstrom resolution. The overall fold of this SBD is similar to the corresponding domain in the substrate-bound DnaK structures, confirming a similar overall architecture of the orthologous bacterial and human HSP70 proteins. However, conformational differences are observed in the peptide-HSP70-SBD complex, particularly in the loop Lα, β that bridges SBDα to SBDβ, and the loop LL,1 that connects the SBD and NBD. The interaction between the SBDα and SBDβ subdomains and the mode of substrate recognition is also different between DnaK and HSP70. This suggests that differences may exist in how different HSP70 proteins recognize their respective substrates. The high-resolution structure of the substrate-bound-HSP70-SBD complex provides a molecular platform for the rational design of small molecule compounds that preferentially target this C-terminal domain, in order to modulate human HSP70 function.
登录
查看更多内容
影响因子：
3
作者：
Cellitti J;Zhang Z;Wang S;Wu B;Yuan H;Hasegawa P;Guiney DG;Pellecchia M
通讯作者：
Pellecchia M
影响因子：
56.9
作者：
FLYNN, GC;CHAPPELL, TG;ROTHMAN, JE
通讯作者：
ROTHMAN, JE
影响因子：
5.6
作者：
GRAGEROV, A;LI, Z;GOTTESMAN, ME
通讯作者：
GOTTESMAN, ME
DOI：
10.1107/s0907444903018043
发表时间：
2003-11-01
期刊：
ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-BIOLOGICAL CRYSTALLOGRAPHY
影响因子：
--
作者：
Grosse-Kunstleve, RW;Adams, PD
通讯作者：
Adams, PD
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K