Predicting protein ligand binding motions with the conformation explorer.
Predicting protein ligand binding motions with the conformation explorer.
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DOI：
10.1186/1471-2105-12-417
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发表时间：
2011-10-27
影响因子：
3
通讯作者：
Gerstein MB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Flores SC;Gerstein MB
了解与已知或潜在配体结合的蛋白质结构对于生物学理解和药物设计至关重要。通常，蛋白质的 3D 结构以某种构象形式存在，但与目标配体的结合可能涉及大规模的构象变化，而这种变化很难用现有方法预测。我们描述了如何生成通过铰链弯曲（最大的运动类别）移动的蛋白质的配体结合构象。首先，我们预测域之间铰链的位置。其次，我们将欧拉旋转应用于围绕铰接点的域之一。第三，我们使用分子动力学计算短时动力学轨迹，以平衡蛋白质和配体并纠正不自然的原子位置。第四，我们使用有利于封闭或全息结构的新颖适应度函数对生成的结构进行评分。通过迭代第二到第四步，我们系统地最小化适应度函数，从而预测五种经过充分研究的蛋白质的小配体结合所需的构象变化。我们证明，在大多数情况下，该方法可以成功预测仅给出 apo 结构的全息构象。
Knowledge of the structure of proteins bound to known or potential ligands is crucial for biological understanding and drug design. Often the 3D structure of the protein is available in some conformation, but binding the ligand of interest may involve a large scale conformational change which is difficult to predict with existing methods. We describe how to generate ligand binding conformations of proteins that move by hinge bending, the largest class of motions. First, we predict the location of the hinge between domains. Second, we apply an Euler rotation to one of the domains about the hinge point. Third, we compute a short-time dynamical trajectory using Molecular Dynamics to equilibrate the protein and ligand and correct unnatural atomic positions. Fourth, we score the generated structures using a novel fitness function which favors closed or holo structures. By iterating the second through fourth steps we systematically minimize the fitness function, thus predicting the conformational change required for small ligand binding for five well studied proteins. We demonstrate that the method in most cases successfully predicts the holo conformation given only an apo structure.
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