Genetic BACH1 deficiency alters mitochondrial function and increases NLRP3 inflammasome activation in mouse macrophages.
Genetic BACH1 deficiency alters mitochondrial function and increases NLRP3 inflammasome activation in mouse macrophages.
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DOI：
10.1016/j.redox.2022.102265
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发表时间：
2022-05
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Immenschuh S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pradhan P;Vijayan V;Cirksena K;Buettner FFR;Igarashi K;Motterlini R;Foresti R;Immenschuh S
BTB-and-CNC 同源物 1 (BACH1) 是一种血红素调节转录因子，通过其在巨噬细胞中的功能作用介导先天免疫反应。 BACH1 最近被证明可以调节癌细胞中的线粒体代谢。在当前的研究中，我们利用蛋白质组学方法证明，小鼠巨噬细胞中 BACH1 的基因缺失与各种线粒体蛋白（尤其是线粒体复合物 I）水平降低有关。生物能研究揭示了 BACH1−/− 巨噬细胞中线粒体能量代谢的变化，糖酵解增加，氧化磷酸化减少。此外，这些细胞表现出增强的线粒体膜电位和线粒体活性氧（mtROS）的产生以及较低水平的线粒体自噬。值得注意的是，与野生型细胞相比，在 BACH1 缺陷型巨噬细胞中，在脂多糖 (LPS) 攻击后，NLRP3 炎性体激活对 ATP 和尼日利亚菌素的反应具有更高的诱导性。从机制上讲，mtROS 的药理抑制显着减弱炎症小体的激活。此外，研究表明，诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶-2（两者均由巨噬细胞中的 LPS 显着诱导）直接参与 BACH1 依赖性的 NLRP3 炎症小体激活调节。总而言之，目前的研究结果表明，BACH1 对于巨噬细胞的免疫调节至关重要，并且可以作为炎症性疾病治疗方法的靶点。
BTB-and-CNC homologue 1 (BACH1), a heme-regulated transcription factor, mediates innate immune responses via its functional role in macrophages. BACH1 has recently been shown to modulate mitochondrial metabolism in cancer cells. In the current study, we utilized a proteomics approach and demonstrate that genetic deletion of BACH1 in mouse macrophages is associated with decreased levels of various mitochondrial proteins, particularly mitochondrial complex I. Bioenergetic studies revealed alterations of mitochondrial energy metabolism in BACH1−/− macrophages with a shift towards increased glycolysis and decreased oxidative phosphorylation. Moreover, these cells exhibited enhanced mitochondrial membrane potential and generation of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) along with lower levels of mitophagy. Notably, a higher inducibility of NLRP3 inflammasome activation in response to ATP and nigericin following challenge with lipopolysaccharide (LPS) was observed in BACH1-deficient macrophages compared to wild-type cells. Mechanistically, pharmacological inhibition of mtROS markedly attenuated inflammasome activation. In addition, it is shown that inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2, both of which are markedly induced by LPS in macrophages, are directly implicated in BACH1-dependent regulation of NLRP3 inflammasome activation. Taken together, the current findings indicate that BACH1 is critical for immunomodulation of macrophages and may serve as a target for therapeutic approaches in inflammatory disorders.
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DOI：
10.1038/nri3423
发表时间：
2013-05
期刊：
Nature reviews. Immunology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Haldar M;Kohyama M;So AY;Kc W;Wu X;Briseño CG;Satpathy AT;Kretzer NM;Arase H;Rajasekaran NS;Wang L;Egawa T;Igarashi K;Baltimore D;Murphy TL;Murphy KM
通讯作者：
Murphy KM
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1016/j.mcpro.2021.100092
发表时间：
2021
期刊：
Molecular & cellular proteomics : MCP
影响因子：
--
作者：
Cirksena K;Hütte HJ;Shcherbakova A;Thumberger T;Sakson R;Weiss S;Jensen LR;Friedrich A;Todt D;Kuss AW;Ruppert T;Wittbrodt J;Bakker H;Buettner FFR
通讯作者：
Buettner FFR
影响因子：
64.8
作者：
Lee, Jiyoung;Yesilkanal, Ali E.;Rosner, Marsha Rich
通讯作者：
Rosner, Marsha Rich