Movement to the Clinic of Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor EC5026 as an Analgesic for Neuropathic Pain and for Use as a Nonaddictive Opioid Alternative.
Movement to the Clinic of Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitor EC5026 as an Analgesic for Neuropathic Pain and for Use as a Nonaddictive Opioid Alternative.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c01886
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发表时间：
2021-02-25
影响因子：
7.3
通讯作者：
Hwang SH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hammock BD;McReynolds CB;Wagner K;Buckpitt A;Cortes-Puch I;Croston G;Lee KSS;Yang J;Schmidt WK;Hwang SH
该报告描述了一种口服活性镇痛药的开发，该镇痛药可以解决炎症和神经性疼痛，且没有阿片类药物的成瘾潜力。 EC5026 作用于花生四烯酸级联的细胞色素 P450 分支，以稳定多不饱和脂肪酸 (EpFA) 的环氧化物，EpFA 是减轻疼痛、解决炎症和维持正常血压的天然介质。 EC5026 是一种缓慢紧密结合的过渡态模拟物，可在皮摩尔浓度下抑制可溶性环氧化物水解酶 (sEH)。 sEH 快速降解 EpFA；因此，抑制 sEH 会增加体内 EpFA 并产生有益效果。这种机制通过将内质网应激从促进细胞衰老和炎症转向细胞存活和稳态来解决疾病状态。我们描述了 EC5026 的合成和优化及其通过人体 1a 期试验的开发，没有出现与药物相关的不良事件。此外，我们概述了导致发现花生四烯酸级联的镇痛和消炎 CYP450 分支的基础工作。
This report describes the development of an orally active analgesic that resolves inflammation and neuropathic pain without the addictive potential of opioids. EC5026 acts on the cytochrome P450 branch of the arachidonate cascade to stabilize epoxides of polyunsaturated fatty acids (EpFA), which are natural mediators that reduce pain, resolve inflammation, and maintain normal blood pressure. EC5026 is a slow-tight binding transition-state mimic that inhibits the soluble epoxide hydrolase (sEH) at picomolar concentrations. The sEH rapidly degrades EpFA; thus, inhibiting sEH increases EpFA in vivo and confers beneficial effects. This mechanism addresses disease states by shifting endoplasmic reticulum stress from promoting cellular senescence and inflammation toward cell survival and homeostasis. We describe the synthesis and optimization of EC5026 and its development through human Phase 1a trials with no drug-related adverse events. Additionally, we outline fundamental work leading to discovery of the analgesic and inflammation-resolving CYP450 branch of the arachidonate cascade.
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