Structural requirements for the antiproliferative activity of pre-mRNA splicing inhibitor FR901464.
Structural requirements for the antiproliferative activity of pre-mRNA splicing inhibitor FR901464.
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DOI：
10.1002/chem.201002402
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发表时间：
2011-01-17
影响因子：
4.3
通讯作者：
Koide, Kazunori
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Osman, Sami;Albert, Brian J.;Wang, Yanping;Li, Miaosheng;Czaicki, Nancy L.;Koide, Kazunori
FR 901464是从细菌来源分离的天然产物，其激活报告基因，抑制前mRNA剪接，并显示抗肿瘤活性。我们以前报道了一种更有效的类似物，美亚霉素，通过FR 901464的全合成的发展。在本文中，我们报告了FR 901464的详细构效关系，揭示了环氧化物、左四氢吡喃环中的碳原子、侧链的Z-几何结构、1，3-二烯部分、C-4羟基和C2”-羰基的重要性。重要的是，发现乙酰基取代基的甲基是不必要的，从而产生了一种新的有效类似物。此外，部分基于体内数据，我们合成并评估了可能更代谢稳定的类似物的抗增殖活性。对FR 901464的这些结构见解可能有助于简化天然产物以用于进一步的药物开发。
FR901464 is a natural product isolated from a bacterium source that activates a reporter gene, inhibits pre-mRNA splicing, and shows antitumor activity. We previously reported the development of a more potent analogue, meayamycin, through the total synthesis of FR901464. Herein, we report detailed structure-activity relationships of FR901464 that revealed the significance of the epoxide, carbon atoms in the left tetrahydropyran ring, the Z-geometry of the side chain, the 1,3-diene moiety, the C-4 hydroxy group, and the C2"-carbonyl group. Importantly, the methyl group of the acetyl substituent was found to be inessential, leading to a new potent analogue. Additionally, partially based on in vivo data, we synthesized and evaluated potentially more metabolically stable analogues for their antiproliferative activity. These structural insights into FR901464 may contribute to the simplification of the natural product for further drug development.
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影响因子：
5.2
作者：
Albert, BJ;Koide, K
通讯作者：
Koide, K
DOI：
10.1073/pnas.0901982106
发表时间：
2009-04-21
影响因子：
11.1
作者：
Clerc, Jerome;Groll, Michael;Kaiser, Markus
通讯作者：
Kaiser, Markus
影响因子：
3.6
作者：
Jackson, MM;Leverett, C;Roberts, JC
通讯作者：
Roberts, JC
影响因子：
3.1
作者：
BERNET, B;PIANTINI, U;VASELLA, A
通讯作者：
VASELLA, A
影响因子：
15
作者：
Albert, BJ;Sivaramakrishnan, A;Koide, K
通讯作者：
Koide, K