A mammalian functional-genetic approach to characterizing cancer therapeutics.
A mammalian functional-genetic approach to characterizing cancer therapeutics.
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DOI：
10.1038/nchembio.503
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发表时间：
2011-02
影响因子：
14.8
通讯作者：
Hemann, Michael T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang, Hai;Pritchard, Justin R.;Williams, Richard T.;Lauffenburger, Douglas A.;Hemann, Michael T.
确定药物作用机制仍然是开发和有效使用化疗药物的根本障碍。在这里，我们描述了一种基于RNA干扰（RNAi）的策略来表征哺乳动物细胞中的小分子功能。通过检查表达短发夹RNA（shRNA）的细胞对多种化疗药物的反应，我们可以产生一个功能性的shRNA签名，能够准确地将药物归类为既定的生化作用模式。这反过来又提供了一个dilemma采样的参考集，用于对表征不佳的小分子的作用机制进行高分辨率预测。我们可以进一步将预测性shRNA靶点集减少到8个基因，并且通过使用新衍生的基于概率的最近邻方法，可以扩展该shRNA集的预测能力，以表征其他药物类别。因此，聚焦的shRNA表型特征可以提供用于表征新抗癌药物的高度灵敏和易处理的方法。
Identifying mechanisms of drug action remains a fundamental impediment to the development and effective use of chemotherapeutics. Here we describe an RNA interference (RNAi)-based strategy to characterize small-molecule function in mammalian cells. By examining the response of cells expressing short hairpin RNAs (shRNAs) to a diverse selection of chemotherapeutics, we could generate a functional shRNA signature that was able to accurately group drugs into established biochemical modes of action. This, in turn, provided a diversely sampled reference set for high-resolution prediction of mechanisms of action for poorly characterized small molecules. We could further reduce the predictive shRNA target set to as few as eight genes and, by using a newly derived probability-based nearest-neighbors approach, could extend the predictive power of this shRNA set to characterize additional drug categories. Thus, a focused shRNA phenotypic signature can provide a highly sensitive and tractable approach for characterizing new anticancer drugs.
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