Molecular mechanism of GPCR-mediated arrestin activation.
Molecular mechanism of GPCR-mediated arrestin activation.
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DOI：
10.1038/s41586-018-0077-3
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发表时间：
2018-05
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Dror RO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Latorraca NR;Wang JK;Bauer B;Townshend RJL;Hollingsworth SA;Olivieri JE;Xu HE;Sommer ME;Dror RO
尽管对发现导致G蛋白偶联受体（GPCR）选择性刺激或阻断arrestin信号传导的药物有浓厚的兴趣，但受体介导的arrestin激活的结构机制仍不清楚。在这里，我们揭示了这种机制，通过广泛的原子级模拟arrestin。我们发现，受体的跨膜核心和细胞质尾部结合不同的表面抑制蛋白可以各自独立地刺激抑制蛋白激活。我们证实了这种意想不到的作用的受体核心，和变构耦合之间的这些遥远的表面的抑制蛋白，使用定点荧光光谱。受体核心对抑制蛋白构象的影响主要是通过受体的细胞内环与抑制蛋白体的相互作用介导的，而不是在受体结合后观察到的显著的指环重排。在没有受体的情况下，当其自身的C-末端尾部脱离时，arrestin经常采用活性构象，这可以解释为什么某些arrestins在受体解离后很长时间内保持活性。我们的研究结果表明，不同的受体结合模式可以激活arrestin，提供了一个结构基础的设计功能选择性（“偏见”）GPCR靶向配体与arrestin信号的预期效果。
Despite intense interest in discovering drugs that cause G-protein-coupled receptors (GPCRs) to selectively stimulate or block arrestin signalling, the structural mechanism of receptor-mediated arrestin activation remains unclear. Here we reveal this mechanism through extensive atomic-level simulations of arrestin. We find that the receptor’s transmembrane core and cytoplasmic tail—which bind distinct surfaces on arrestin—can each independently stimulate arrestin activation. We confirm this unanticipated role of the receptor core, and the allosteric coupling between these distant surfaces of arrestin, using site-directed fluorescence spectroscopy. The effect of the receptor core on arrestin conformation is mediated primarily by interactions of the intracellular loops of the receptor with the arrestin body, rather than the marked finger-loop rearrangement that is observed upon receptor binding. In the absence of a receptor, arrestin frequently adopts active conformations when its own C-terminal tail is disengaged, which may explain why certain arrestins remain active long after receptor dissociation. Our results, which suggest that diverse receptor binding modes can activate arrestin, provide a structural foundation for the design of functionally selective (‘biased’) GPCR-targeted ligands with desired effects on arrestin signalling.
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